La dismotilidad gastrointestinal asociada a la edad está muy extendida, pero sus mecanismos siguen sin estar claros. Antes se creía que la culpa era de la degeneración de las neuronas entéricas, la pérdida de células intersticiales de Cajal o una alteración directa de la contractilidad del músculo liso. Sin embargo, los cambios estructurales a menudo no explican el declive funcional. El trabajo está bastante aislado: casi no tiene vecinos, el más cercano se encuentra a una distancia de 0.499. Los trabajos más afines por su significado tratan el envejecimiento celular a través de la epigenética, la estimulación eléctrica de la médula espinal, el envejecimiento como pérdida de regulación, los mecanismos celulares y los problemas de implementación de métodos inteligentes en la clínica. Ninguno de ellos vincula el envejecimiento mecánico del tejido con un cambio molecular de fenotipo de las células del músculo liso a través de un canal mecanosensible.
El estudio combinó biomecánica, fisiología, biología molecular y genética en ratones, además del análisis de datos humanos. En los ratones se midió el tránsito intestinal mediante el recuento automático de gránulos fecales, la rigidez de la pared intestinal por el ángulo de apertura de los anillos y por microscopía de fuerza atómica, y la contractilidad de las tiras de la capa muscular en una cubeta. Se creó un modelo murino inducible con knockout de Piezo1 solo en las células del músculo liso (P1KO), para excluir el papel del canal en el desarrollo. Se realizó secuenciación de ARN de células individuales de la capa muscular del colon en ratones jóvenes y viejos, tanto controles como P1KO. Para comprobar la causalidad, se activó Piezo1 con el agonista Yoda1 en ratones jóvenes y en cultivos celulares sobre sustratos de distinta rigidez (1 y 50 kPa). En células humanas de músculo liso intestinal se midieron las corrientes mecanosensibles por patch-clamp, las respuestas de calcio, la localización de NFAT y la expresión de marcadores. Se analizaron datos de GTEx, la secuenciación de ARN de células individuales del colon humano y una cohorte de pacientes con exoma secuenciado y gammagrafía de tránsito.
En los ratones, el tránsito intestinal se ralentizaba a partir de los 12 meses, casi duplicándose a los 24 meses. En paralelo aumentaba la rigidez del íleon y de la parte distal del colon, crecía el contenido de colágeno y la tensión activa de las tiras musculares caía hasta 5 veces. En las células del músculo liso de los ratones viejos aumentaba la expresión de Piezo1, aunque el número de células Piezo1-positivas no cambiaba. En los ratones P1KO, el tránsito y la contractilidad se mantenían jóvenes hasta los 24 meses, y el aumento de la tensión pasiva con la edad se atenuaba. La activación de Piezo1 en ratones jóvenes ralentizaba el tránsito. La secuenciación de células individuales mostró que el envejecimiento reducía la proporción de células de músculo liso contráctiles del 91.3% al 76.1% en los controles, pero no en los P1KO. En los P1KO se conservaba la expresión de marcadores contráctiles y se suprimían los genes sintéticos. En cultivo, el sustrato rígido suprimía los marcadores contráctiles en las células control, pero no en las P1KO; la activación de Piezo1 sobre un sustrato blando reproducía ese efecto. Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina A) y de NFAT (VIVIT) anulaban la supresión de los genes contráctiles. En humanos, la expresión de PIEZO1 en el colon correlacionaba positivamente con la edad. En las células humanas de músculo liso, el sustrato rígido intensificaba las corrientes mecanosensibles y las respuestas de calcio, y el silenciamiento de PIEZO1 o los inhibidores impedían la translocación nuclear de NFATC4 y la supresión de los marcadores contráctiles. Los portadores de una variante hiperfuncional de PIEZO1 (E756del) menores de 50 años mostraban una tendencia a la ralentización del tránsito por el colon.
El trabajo se distingue de sus vecinos porque conecta el envejecimiento físico del tejido con un cambio molecular del estado celular a través de un canal mecanosensible concreto. Los trabajos cercanos estudian el envejecimiento a nivel de epigenética, neuroestimulación o pérdidas regulatorias generales, pero no siguen la cadena desde la rigidez de la matriz extracelular hasta el programa transcripcional de la célula del músculo liso. Aquí se muestra por primera vez que el endurecimiento de la pared intestinal con la edad es en sí mismo una señal que, a través del eje Piezo1-calcio-calcineurina-NFAT, hace que las células del músculo liso pierdan su identidad contráctil. Esto cambia la idea que tenemos de la dismotilidad asociada a la edad: no solo acompaña al remodelado del tejido, sino que este está activamente dirigido por ella.
El tema puede avanzar hacia el registro directo de la actividad de Piezo1 en el intestino envejecido in vivo, para determinar el momento en que se enciende el canal. Habrá que averiguar qué es lo que desencadena exactamente la activación: la acumulación de colágeno, los entrecruzamientos de la matriz, la tensión de membrana o los focos inflamatorios locales. Queda abierta la cuestión del papel de Piezo1 en otras células de la pared intestinal: neuronas entéricas, epitelio, células intersticiales. Es posible que la mecanotransducción funcione como una red intercelular, y entonces la intervención terapéutica debería tener en cuenta varios compartimentos.
Los resultados influirán en gerontología, gastroenterología y biología vascular, ya que Piezo1 se expresa en muchos órganos de músculo liso. Se sientan las bases para desarrollar fármacos dirigidos a la vía mecanosensible en lugar de intentar revertir un remodelado ya consumado.
Los siguientes pasos incluyen medir la actividad endógena de Piezo1 en las células del músculo liso intestinal envejecidas y comprobar si el canal desencadena el remodelado o solo refuerza una rigidez ya existente. También es necesario ampliar las cohortes de personas con variantes de PIEZO1 y estandarizar la caracterización fenotípica del tránsito.
El trabajo aborda directamente un problema no resuelto de la dismotilidad asociada a la edad: por qué el declive funcional aparece sin daños estructurales evidentes. Ofrece una explicación mecanicista a través de la mecanotransducción y la plasticidad fenotípica de las células del músculo liso, lo que podría ser un principio general para otros órganos de músculo liso durante el envejecimiento.
En los ratones con Piezo1 eliminado en el músculo liso, el intestino seguía funcionando como el de un joven incluso a los 24 meses, lo que equivale aproximadamente a 70 años humanos. Además, la activación del canal en ratones jóvenes ralentizaba el tránsito hasta el nivel de los animales viejos en solo dos semanas.
En la novela de Liu Cixin «El problema de los tres cuerpos», una civilización alienígena utiliza sofones para bloquear la física fundamental. Aquí el canal mecanosensible Piezo1 actúa como un sofón molecular: intercepta la señal física de la rigidez y reescribe el programa de la célula, haciendo que olvide su función contráctil.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.