El trabajo está apartado: casi no tiene vecinos, el más cercano se encuentra a una distancia de 0.492 y no hay ninguna investigación pegada a él. El grupo temático del mapa es evolution, horizontal_gene_transfer, phylogenetic_network, cell (1 de 8 vecinos). Alrededor ya se han estudiado las conexiones invisibles en la red de genes, la forma en que la célula engulle partículas, el termostato sin termómetro, el estrés lumínico y la huida hacia la arena, los cerebros en miniatura con habituación, la red neuronal detectora de resistencia a los antibióticos, la capa durmiente de células con memoria y un material con memoria. Estos trabajos abordan respuestas celulares y redes, pero no tocan la fase temprana de la respuesta al estrés enzimático crónico en las neuronas.
Se utilizó Drosophila con activación selectiva del gen ERO1L en todas las neuronas. Se comparó con moscas en las que este gen no se activaba o se activaba en otros tejidos (glía, músculos, cuerpo graso). Al quinto día de vida, cuando aún no había alteraciones externas, se extrajeron proteínas y metabolitos de las cabezas de las moscas y se analizaron mediante espectrometría de masas. Además, se examinó el nivel de especies reactivas de oxígeno con un colorante, el comportamiento en una prueba de ascenso por la pared, así como marcadores de la estructura de la cromatina y la actividad de elementos genéticos móviles.
Al quinto día tras la eclosión, las moscas con ERO1L elevado en las neuronas no presentaban ni alteraciones del movimiento ni exceso de especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, el análisis proteómico reveló cambios en 80 proteínas: aumentaron las proteínas que protegen frente al estrés oxidativo y participan en la producción de energía, mientras que disminuyeron las proteínas relacionadas con la cromatina y la estructura del núcleo. El análisis metabolómico mostró un aumento del alfa-cetoglutarato y del 2-cetobutirato, así como cambios en los metabolitos de las purinas. Además, disminuyó la cantidad de la proteína HP1, de la marca H3K9me2 y de la proteína dFmr1, y la actividad de los elementos móviles 297 y gypsy aumentó. Al décimo día aparecían el estrés oxidativo y el deterioro del movimiento.
El trabajo se distingue de sus vecinos porque muestra por primera vez la fase temprana, antes de que aparezcan alteraciones evidentes, de la respuesta de las neuronas al estrés crónico provocado por una enzima concreta. Los trabajos cercanos estudian o bien mecanismos celulares en otros contextos, o bien etapas más tardías de la patología. Aquí, en cambio, se logró captar el momento en que la célula todavía compensa la carga, pero ya pierde la estabilidad de la cromatina. Esto permite separar la adaptación del comienzo de la vulnerabilidad.
El tema puede avanzar hacia el esclarecimiento de la relación causal entre los cambios metabólicos y el debilitamiento de la cromatina. Se puede comprobar si mantener la estabilidad de la cromatina evita el posterior deterioro de las funciones neuronales o, al contrario, si reducir la carga metabólica restaura la cromatina. Este tipo de experimentos ayudará a entender si es posible frenar el envejecimiento del cerebro actuando sobre esta fase temprana.
Los resultados son importantes para la neurobiología del envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas, donde la alteración de la homeostasis proteica y de la cromatina desempeña un papel clave. Pueden señalar nuevos biomarcadores de las fases tempranas y nuevas dianas para la intervención.
El siguiente paso: comprobar si el debilitamiento de la cromatina depende directamente de la actividad de ERO1L y determinar qué metabolitos o rutas de señalización concretos provocan estos cambios. Después se puede probar si la estabilización de la cromatina protege frente al deterioro de las funciones neuronales asociado a la edad.
El trabajo conecta dos problemas no resueltos de la neurobiología: cómo mantienen las neuronas la homeostasis proteica bajo estrés crónico y por qué se altera la estructura de la cromatina durante el envejecimiento. Muestra que estos procesos pueden estar relacionados en una fase temprana, antes de que aparezcan síntomas evidentes, lo que abre una nueva dirección para buscar las causas de la neurodegeneración.
En las moscas con ERO1L elevado solo en las neuronas, la esperanza de vida se redujo a la mitad: de 49,5 a 24 días. Sin embargo, en los músculos o en el cuerpo graso la misma enzima no influía en la supervivencia, y en la glía el efecto era débil.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.