Le vieillissement est lié au fonctionnement de la voie de signalisation de l'IGF-1, qui favorise la croissance chez les jeunes et accélère l'usure chez les personnes âgées. C'est un exemple de pléiotropie antagoniste : un même mécanisme est bénéfique à un âge et néfaste à un autre. L'inhibition d'IGF1R a prolongé la vie chez divers animaux, mais chez l'humain les données sont contradictoires. Il est donc important de vérifier s'il est possible de freiner cette voie en toute sécurité chez les adultes au moyen de médicaments à faible poids moléculaire pouvant être pris par voie orale.
Dans une expérience pilote sur 55 souris mâles, on a déterminé les doses minimales produisant une réponse systémique : 1 mg/kg pour le PPP et 0,5 mg/kg pour le NVP-ADW742. Dans l'expérience principale, 150 souris (75 mâles et 75 femelles) âgées de 55 semaines ont été réparties au hasard en trois groupes : témoin, PPP et NVP-ADW742. Les médicaments étaient ajoutés à la nourriture en poudre. Les souris ont été suivies jusqu'à 151 semaines, avec des mesures régulières de la mémoire, de la force de préhension, de la coordination, de la pression artérielle, du taux de glucose, du grisonnement du pelage et de la faiblesse générale. La mortalité a été analysée par la méthode de Kaplan-Meier.
Les deux inhibiteurs ont protégé les souris contre la détérioration liée à l'âge de la mémoire à court terme : chez les animaux témoins, la mémoire chutait significativement, tandis que chez les traités elle restait au niveau des jeunes. Chez les mâles, la pression systolique et le pouls ont diminué, et la tolérance au glucose s'est améliorée. Chez les femelles, le grisonnement du pelage a diminué (de 2,9 % à 0,6–0,9 % de poils gris) et l'indice de fragilité a été réduit de trois fois. Le NVP-ADW742 a augmenté la durée de vie en bonne santé de 93 jours (p=0,02), bien que la durée de vie totale n'ait pas changé de manière significative. Le PPP n'a pas produit cet effet et a même provoqué davantage de cas d'hémorragies gastro-intestinales, probablement à cause d'un produit de dégradation toxique.
Ce travail confirme que l'inhibition d'IGF1R à un âge avancé peut améliorer la santé sans effets secondaires graves, si le médicament est suffisamment pur. Cela soutient l'idée de pléiotropie antagoniste et indique qu'IGF1R est une cible prometteuse pour les géroprotecteurs. Cependant, les deux composés testés ne conviennent pas pour la clinique : le PPP est instable et toxique, tandis que le NVP-ADW742 est mal absorbé, rapidement éliminé et affecte le canal cardiaque hERG.
De nouvelles petites molécules sont nécessaires, qui bloquent sélectivement IGF1R mais sont dépourvues de ces inconvénients : stables, biodisponibles, ne s'accumulant pas dans le cerveau et ne perturbant pas le rythme cardiaque. Le développement de prodrogues ou d'analogues à pharmacocinétique améliorée est envisageable. Il est également important de comprendre quels tissus et quelles voies de signalisation sont responsables de l'effet géroprotecteur, afin d'agir de manière ciblée.
Les résultats pourraient influencer le développement de thérapies anti-âge et la recherche sur les maladies métaboliques et cardiovasculaires liées au vieillissement.
Synthétiser et tester de nouveaux inhibiteurs d'IGF1R dotés de meilleures propriétés médicinales. Les vérifier sur des groupes de souris plus importants et sur d'autres modèles de vieillissement.
En gérontologie, la question de savoir comment séparer les effets bénéfiques de l'IGF-1 chez les jeunes de ses effets néfastes chez les personnes âgées reste non résolue. Ce travail montre qu'une intervention tardive peut être sûre, mais qu'elle exige un dosage précis et un médicament pur. On ne sait pas non plus pourquoi les effets diffèrent entre mâles et femelles, ce qui reflète un problème général de dimorphisme sexuel dans le vieillissement.
Chez les souris femelles ayant reçu des inhibiteurs d'IGF1R, le pelage est resté noir et brillant jusqu'à leur mort, alors que chez les animaux témoins il grisonnait. Cela rappelle l'observation populaire selon laquelle le stress et les hormones de croissance accélèrent le grisonnement.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.