Le détective arrive sur les lieux du crime et aperçoit une empreinte de semelle. Il ne se demande pas : « Que se passerait-il si cette chaussure marchait dans la boue ? » Il se demande : « Lequel des propriétaires connus a pu laisser exactement cette trace ? » RevPert fonctionne de la même manière, sauf qu'à la place des empreintes il a des profils d'activité de milliers de gènes, et qu'à la place du fichier des suspects il dispose d'un catalogue de gènes que les scientifiques savent déjà éteindre dans les cellules.
Quand une cellule change d'état, par exemple lorsqu'elle devient résistante à un médicament, son transcriptome, c'est-à-dire la liste complète des gènes actifs, se décale. Auparavant, les chercheurs regardaient quels gènes avaient le plus changé et les suspectaient. Mais un changement important n'est pas forcément causal : un gène peut faire du bruit en arrière-plan pendant que le vrai coupable se tient discrètement au milieu de la liste. RevPert procède autrement : il compare l'ensemble du décalage aux empreintes d'extinctions géniques connues et les classe par similarité.
En pratique, RevPert calcule d'abord une mesure de similarité simple qui tient compte du signe des changements. Ensuite, un réseau de neurones y ajoute un « résidu », une correction fine qu'il a apprise sur des milliers d'exemples. Le score final est la somme de ces deux parties. Ce hybride s'est révélé plus performant que chacun de ses composants pris séparément : un réseau de neurones pur trouve bien les gènes dans les données de laboratoire, mais perd le sens biologique sur des tâches réelles, tandis qu'une simple corrélation est fiable mais grossière.
La méthode a été testée sur la reconstruction d'identité : on prenait une cellule, on éteignait un gène connu, puis on regardait à quelle place RevPert classait ce gène dans la liste des suspects. Dans quatre lignées cellulaires, il s'est montré plus précis que les approches précédentes : le rang médian s'est amélioré de plusieurs fois, et la proportion de cas où le vrai gène figurait dans le top 10 est passée de 3.7 % à 12.5 % sur l'une des lignées.
RevPert a ensuite été appliqué à de véritables problèmes médicaux. Dans des cellules de cancer du foie résistantes au sorafénib, il a placé le gène AURKA au 29e rang des coupables possibles, alors qu'en termes d'ampleur de changement d'expression, celui-ci n'était que 137e. Dans des cellules leucémiques résistantes à l'imatinib, le gène MYB est arrivé en première position. Ce n'est plus une simple validation académique, mais une liste restreinte pour les biologistes, qui peuvent tester ces gènes expérimentalement.
Le détective ne prétend pas avoir trouvé le coupable à coup sûr. Il apporte à l'enquêteur une liste de dix noms et lui dit : « Vérifiez-les en premier. » RevPert fait la même chose pour la cellule, et c'est là sa valeur : au lieu des milliers de gènes qui ont changé pendant la maladie, le chercheur obtient une poignée de candidats sur lesquels travailler ensuite.
Souvenez-vous de la façon dont un détective retrouve un criminel grâce à ses empreintes : RevPert fait la même chose, mais au lieu des doigts, ce sont les profils d'expression de milliers de gènes. Et il ne se contente pas de chercher une correspondance : il tient compte du sens du décalage, comme si le détective distinguait celui qui a laissé une trace de celui qui l'a effacée.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.