L'âge reste le principal facteur de risque des maladies neurodégénératives, dans lesquelles les neurones meurent de façon sélective : certains types de cellules disparaissent plus tôt, d'autres se maintiennent pendant des décennies. Les causes de cette vulnérabilité sélective demeurent obscures, même si le vieillissement s'accompagne d'une accumulation de lésions de l'ADN, de modifications épigénétiques, d'une inflammation et d'un dysfonctionnement mitochondrial. Ce travail se situe à côté des recherches qui relient le vieillissement à la perte de sens dans les programmes moléculaires des cellules, aux plis du cerveau dans la démence et aux cartes de l'âge cérébral, mais il s'en distingue en considérant le vieillissement non pas comme un processus unique, mais comme la somme de trajectoires divergentes de types cellulaires distincts. Les auteurs utilisent la diversité évolutive de la durée de vie chez les mammifères comme une expérience naturelle afin de trouver des éléments régulateurs sélectionnés chez les espèces longévives et liés à la vulnérabilité des neurones chez l'humain.
Les chercheurs ont combiné deux échelles. À l'échelle des espèces, ils ont pris les génomes de 240 mammifères placentaires du consortium Zoonomia et prédit l'ouverture de la chromatine dans 18 types de cellules corticales à l'aide de réseaux de neurones convolutifs entraînés sur les données de quatre espèces (humain, macaque, souris, rat). Ensuite, à l'aide d'un modèle linéaire phylogénétique, ils ont relié l'accessibilité prédite des régions régulatrices au coefficient de longévité, qui tient compte de la taille corporelle. À l'échelle humaine, ils ont utilisé des données de séquençage d'ARN de noyaux uniques du cortex préfrontal de 69 échantillons post mortem (âge 24–94 ans) et ont mis au point un modèle itératif de régression élastique (iENR). Le modèle prédisait d'abord l'âge chronologique à partir de l'expression des gènes, capturant les effets systémiques, puis affinait itérativement les prédictions en isolant les signaux spécifiques à chaque cellule. Cela a permis de distinguer le vieillissement interne de la cellule du vieillissement global du tissu.
Le modèle a révélé que les gènes négativement associés à l'âge interne sont enrichis en voies de phosphorylation oxydative et de transport mitochondrial des électrons. Les neurones à faible âge interne (moléculairement plus jeunes) exprimaient davantage de gènes nucléaires OXPHOS. Or, dans le vieillissement sain comme dans la maladie d'Alzheimer, ce sont précisément ces neurones qui se sont révélés vulnérables : leur proportion diminuait avec l'âge et avec la maladie. Par exemple, les interneurones exprimant la somatostatine (In-SST) présentaient l'âge interne le plus bas et la vulnérabilité la plus élevée. L'âge interne était plus fortement lié à la perte cellulaire que l'âge systémique, et corrélait mieux avec les lésions de l'ADN, la sénescence et l'érosion épigénétique. À l'échelle de l'évolution, 427 régions régulatrices ouvertes dans les neurones vulnérables et négativement associées à la longévité chez les mammifères ont été baptisées VLR (vulnerability and longevity regions). Ces régions conservaient une synténie avec des gènes de la fonction synaptique chez les vertébrés, notamment le locus MIR181A1HG, chez les mammifères, les oiseaux et les reptiles.
Ce travail montre que le vieillissement des neurones ne se réduit pas à une trajectoire unique : différents types de cellules vieillissent différemment, et ce sont les programmes internes, autonomes de la cellule, qui déterminent qui survivra et qui mourra. Par rapport aux recherches voisines, qui utilisent souvent des données en vrac ou cherchent des marqueurs généraux du vieillissement, ce travail sépare pour la première fois les signaux systémiques et internes à l'échelle de cellules individuelles et les relie à la sélection évolutive chez 240 espèces. La conclusion paradoxale selon laquelle les neurones « jeunes » d'après les horloges moléculaires sont les plus vulnérables change la vision du vieillissement comme simple accumulation de dommages : la vulnérabilité pourrait tenir à l'incapacité d'activer des programmes de protection déjà actifs chez les cellules plus « âgées ».
Le sujet pourrait s'orienter vers des cohortes plus vastes de cellules uniques, afin de vérifier la reproductibilité du modèle et de trouver des signaux supplémentaires. On peut envisager d'appliquer la même approche itérative à d'autres tissus et maladies où l'hétérogénéité cellulaire compte. Le test expérimental des éléments régulateurs VLR identifiés est prometteur : par exemple, éditer ces régions dans des neurones ou des organoïdes pour vérifier leur contribution à la vulnérabilité. On peut aussi étudier comment le dysfonctionnement mitochondrial et la phosphorylation oxydative sont précisément liés à la survie des neurones dans la neurodégénérescence.
Les résultats pourraient influencer la mise au point de traitements de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives, visant à protéger des types précis de neurones, comme les interneurones somatostatinergiques. La méthode de séparation du vieillissement systémique et interne s'applique à toutes les données unimoléculaires, y compris en oncologie, en immunologie et en médecine régénérative.
Vérifier le modèle sur des cohortes indépendantes comptant davantage d'échantillons et d'autres régions du cerveau. Confirmer expérimentalement le rôle des VLR et de gènes tels que PLCG2, FKBP5 et SST dans la vulnérabilité des neurones par knock-out ou modulation de l'expression.
Ce travail touche directement au problème non résolu de la vulnérabilité sélective des neurones dans la neurodégénérescence : pourquoi certains types de cellules meurent plus tôt que d'autres. Il relie aussi le vieillissement à l'évolution de la longévité, question encore ouverte en biologie du vieillissement. Les données obtenues sur le dysfonctionnement mitochondrial et l'érosion épigénétique indiquent des mécanismes possibles, mais les liens de cause à effet restent à démontrer.
Chez les espèces de mammifères longévives, les régions régulatrices liées à la vulnérabilité des neurones sont plus souvent fermées : l'évolution semble donc « éteindre » les portions dangereuses du génome. Le locus MIR181A1HG a conservé son lien avec son enhancer pendant des centaines de millions d'années chez les mammifères, les oiseaux et les reptiles, ce qui témoigne d'une fonction ancienne et importante.
L'idée d'horloges moléculaires prédisant la vulnérabilité des cellules fait écho au film « Blade Runner », où les réplicants ont une durée de vie limitée, mais où la vulnérabilité des différents organes et cellules n'est pas uniforme. Dans le roman de Greg Egan « La Cité des permutants », la possibilité de maîtriser le vieillissement au niveau cellulaire est discutée, ce qui reflète en partie l'objectif de ce travail.
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