Dans un immeuble où vivent plusieurs familles, certaines vieillissent plus vite que d'autres. Il en va de même dans le cerveau : les neurones de types différents vieillissent à des rythmes différents. Certaines cellules disparaissent dès l'âge moyen, d'autres tiennent jusqu'à un âge avancé. Pourquoi, cela est longtemps resté un mystère. Aujourd'hui, les chercheurs ont regardé à l'intérieur de cellules isolées et ont vu que chacune possède sa propre horloge interne, et que celle-ci ne tourne pas comme l'horloge générale de tout l'organisme.
Pour séparer le vieillissement global du vieillissement interne, les chercheurs ont prélevé des échantillons de cerveau chez 69 personnes âgées de 24 à 94 ans. Ils ont mesuré l'activité de milliers de gènes dans chaque cellule prise séparément. Ils ont ensuite construit un modèle qui prédisait d'abord l'âge de la personne à partir des signaux globaux, puis affinait progressivement la prédiction en captant les signaux propres à chaque cellule. On a ainsi pu distinguer « l'âge du tissu » de « l'âge de la cellule ».
Le paradoxe : pourquoi les cellules jeunes selon l'horloge moléculaire sont-elles plus vulnérables ? Il s'est avéré qu'elles produisent plus activement de l'énergie dans les mitochondries. Ce processus ressemble à un moteur qui tourne en permanence et s'use donc plus vite. Ces cellules n'ont pas le temps d'activer les programmes de protection déjà actifs chez les cellules plus « vieilles ». Par exemple, les interneurones qui libèrent de la somatostatine avaient l'âge interne le plus faible et la vulnérabilité la plus élevée.
Les chercheurs sont allés plus loin et ont comparé ces données aux génomes de 240 espèces de mammifères. Ils ont trouvé 427 régions régulatrices qui sont ouvertes dans les neurones vulnérables et liées à une vie plus courte chez les animaux. Chez les espèces à longue durée de vie, ces régions sont plus souvent fermées, comme si l'évolution éteignait les gènes dangereux. L'une de ces régions s'est conservée près d'un gène important chez les mammifères, les oiseaux et les reptiles pendant des centaines de millions d'années.
On comprend désormais pourquoi certains neurones meurent avant d'autres : leur horloge interne tourne trop lentement, et ils n'ont pas le temps de vieillir correctement. Cette connaissance pourrait aider à créer des médicaments qui protègent précisément les cellules vulnérables. Dans l'immeuble du cerveau, nous avons appris à voir quels appartements ont besoin de travaux en premier.
Chez les espèces de mammifères longévives, les régions régulatrices liées à la vulnérabilité des neurones sont plus souvent fermées : l'évolution semble donc « éteindre » les portions dangereuses du génome. Le locus MIR181A1HG a conservé son lien avec son enhancer pendant des centaines de millions d'années chez les mammifères, les oiseaux et les reptiles, ce qui témoigne d'une fonction ancienne et importante.
L'idée d'horloges moléculaires prédisant la vulnérabilité des cellules fait écho au film « Blade Runner », où les réplicants ont une durée de vie limitée, mais où la vulnérabilité des différents organes et cellules n'est pas uniforme. Dans le roman de Greg Egan « La Cité des permutants », la possibilité de maîtriser le vieillissement au niveau cellulaire est discutée, ce qui reflète en partie l'objectif de ce travail.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.