Le vieillissement est le principal facteur de risque des maladies chroniques, mais ses moteurs moléculaires restent mal compris. Les modifications épigénétiques, en particulier au niveau de la chromatine, sont considérées comme un mécanisme clé de la perte d'identité cellulaire. Les « horloges du vieillissement » existantes, fondées sur la méthylation de l'ADN, sont précises, mais peu interprétables au niveau des programmes régulateurs et fonctionnent généralement à l'échelle du tissu, et non de la cellule individuelle. Ce travail se situe à la marge : à côté d'études sur le vieillissement cellulaire via la méthylation, de cartes de l'âge du cerveau et d'analyses de la substance blanche, personne n'avait construit d'horloge spécifique à chaque type cellulaire fondée sur l'accessibilité de la chromatine pour le cerveau.
Ils ont utilisé le plus grand jeu de données snATAC-seq du cortex préfrontal humain : 1,5 million de cellules, 521 000 pics d'accessibilité de la chromatine, 357 donneurs âgés de 15 à 100 ans. Les cellules ont été pseudo-agrégées par donneur et par type cellulaire (neurones excitateurs et inhibiteurs, astrocytes, microglie, oligodendrocytes, OPC). Des modèles de régression ridge ont été entraînés à prédire l'âge séparément pour l'ensemble des cellules et pour chaque type. Pour tester la transférabilité, les coordonnées des pics ont été alignées entre espèces (hg38, mm10, danRer11) et les modèles ont été appliqués à des cohortes indépendantes : hippocampe humain, hypothalamus de souris, rétine de souris et de poisson-zèbre, foie de souris avec surexpression de SIRT6, ainsi qu'à des données sur les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. L'interprétation a été réalisée à l'aide de SHAP et d'une analyse des motifs.
Au sein de la cohorte d'entraînement, l'horloge prédisait l'âge avec une corrélation de Pearson de 0,79 à 0,91 et une erreur absolue moyenne de 6,7 à 11,6 ans. La prédiction de l'âge était meilleure pour les neurones excitateurs, et la moins bonne pour les astrocytes. Sur l'hippocampe indépendant, la corrélation était de 0,65 à 0,89. Sur l'hypothalamus de souris, les corrélations atteignaient 0,82 pour les neurones inhibiteurs, mais restaient faibles pour les oligodendrocytes. Sur la rétine de souris et de poisson-zèbre, l'horloge toutes cellules confondues montrait une association positive avec l'âge dans presque tous les types cellulaires. L'horloge a détecté un ralentissement du vieillissement chez les souris surexprimant SIRT6 : l'âge prédit était plus faible chez les animaux transgéniques (p=0,03 chez les vieux). Dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, les résidus d'âge (différence entre l'âge prédit et l'âge chronologique) étaient positivement corrélés à la gravité de la pathologie, et ce surtout dans la microglie. Chez les femmes présentant une forte pathologie d'Alzheimer, l'accélération du vieillissement était plus marquée que chez les hommes, en particulier dans les oligodendrocytes et les OPC. Les pics d'âge les plus importants recoupaient les loci des horloges de méthylation et étaient associés à des gènes de l'inflammation, du métabolisme et des histones.
Ce travail montre pour la première fois que des horloges spécifiques à chaque type cellulaire, fondées sur l'accessibilité de la chromatine et entraînées sur une seule région du cerveau, se transposent à d'autres régions, tissus et espèces sans réentraînement. Cela le distingue des études voisines, qui soit utilisent la méthylation de l'ADN, soit construisent des horloges sur le transcriptome, soit se limitent à un seul tissu. Ici, on obtient un outil qui lit simultanément l'âge biologique et fournit des éléments régulateurs interprétables, ouvrant la voie à une compréhension mécaniste du vieillissement et au criblage d'interventions anti-âge.
On peut tester d'autres interventions (régime alimentaire, activité physique, parabioses) et facteurs de risque (toxines, stress, tabagisme). Il serait prometteur d'élargir l'échantillon d'entraînement à d'autres régions du cerveau et à d'autres espèces, ainsi que de passer à des modèles non linéaires capables de saisir la dynamique non linéaire du vieillissement. Il est important de vérifier les liens de causalité par des perturbations dirigées d'éléments régulateurs précis.
La méthode influencera la gérontologie, la neurobiologie du vieillissement, le développement de médicaments et la médecine personnalisée, car elle permet de quantifier l'âge biologique de types cellulaires individuels et les effets des interventions.
Tester l'horloge sur des cohortes et des interventions supplémentaires. Mener des expériences d'édition ciblée des éléments régulateurs identifiés pour établir la causalité.
Lien avec les problèmes non résolus de la neurobiologie du vieillissement : quels types cellulaires sont les plus vulnérables et pourquoi, quels sont les moteurs moléculaires de l'hétérogénéité du vieillissement, et comment distinguer les mécanismes universels des mécanismes spécifiques au contexte. Ce travail fournit un outil pour quantifier l'âge biologique spécifique à chaque type cellulaire, mais ne tranche pas la question de la causalité des modifications épigénétiques.
L'horloge, entraînée sur des cellules du cortex préfrontal humain, a pu prédire l'âge dans la rétine du poisson-zèbre, un animal dont le dernier ancêtre commun avec l'homme vivait il y a plus de 400 millions d'années.
L'idée d'une « horloge du vieillissement » que l'on peut remonter fait écho au roman d'Oscar Wilde « Le Portrait de Dorian Gray », où le vieillissement est transféré à une image, ainsi qu'au film « Paradoxe Cloverfield », où l'accélération du vieillissement sert de ressort dramatique.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.