Dans l'atelier où l'on assemble les ribosomes, le tailleur moléculaire YbeY coud un maillon supplémentaire dans la chaîne protéique uS11. Ce maillon, c'est l'isoaspartate, un acide aminé dont le squelette est allongé d'un groupe méthylène. L'insertion rend la protéine un peu plus longue, et celle-ci s'emboîte plus étroitement dans la charpente du ribosome. Auparavant, on considérait cette transformation comme un dégât accidentel qui s'accumule avec l'âge dans les protéines du cristallin. Mais dans uS11, l'isoaspartate est présent chez tous les organismes, des bactéries à l'homme, et toujours au même endroit.
Le problème, c'était la vitesse. Escherichia coli se divise toutes les 20 minutes, alors que la réarrangement spontané de l'asparagine en isoaspartate prend environ un jour et demi. La cellule a donc besoin d'un accélérateur. Les auteurs de l'étude ont passé au crible les 4403 protéines du protéome d'E. coli à l'aide du réseau neuronal AlphaFold3, afin de trouver celle capable de lier uS11 dans la bonne position. Sur l'ensemble de ces protéines, seules trois ont donné un modèle fiable, et une seule, YbeY, plaçait l'asparagine-119 à proximité d'un ion zinc.
Ensuite, les biochimistes ont testé YbeY in vitro. En une heure, l'enzyme a converti presque tout l'uS11 sous forme d'isoaspartate. Les mutations qui empêchent YbeY de retenir le zinc ou le substrat réduisaient l'activité. En revanche, une mutation qui altère l'autre fonction de YbeY, le clivage de l'ARN, n'avait aucun effet sur l'insertion du maillon. La protéine possède donc deux outils distincts : l'un pour l'ARN, l'autre pour les protéines.
Chez les archées et les eucaryotes, YbeY est absent. Là, c'est probablement l'ATPase Fap7 qui assure le même travail. Dans la structure cristalline du complexe Fap7–uS11 de l'archée Pyrococcus abyssi, les auteurs ont constaté que le résidu 124 est en réalité de l'isoaspartate, et non de l'aspartate comme on le pensait auparavant. L'évolution a donc inventé deux fois, indépendamment, la même méthode d'ajustement de la protéine ribosomique.
À quoi sert cette modification pour la cellule ? Lorsque le gène ybeY a été supprimé chez E. coli, les ribosomes ont moins bien retenu la protéine bS21. La densité de bS21 sur la carte de cryo-microscopie électronique a diminué, et le contact entre l'arginine-35 de bS21 et l'isoaspartate-119 d'uS11 a disparu. Ces ribosomes s'assemblaient moins bien en particules 70S complètes et ne traduisaient la protéine rapporteur qu'à 30 % de la normale.
On comprend désormais pourquoi cette modification est si importante. Le tailleur YbeY coud le maillon supplémentaire en quelques minutes, et sans cette insertion, le ribosome s'effondre. Comprendre le fonctionnement de YbeY pourrait aider à concevoir des antibiotiques : l'enzyme est conservée chez les bactéries, mais absente du cytoplasme humain. On peut donc la cibler sans toucher à nos propres ribosomes.
La conversion spontanée de l'asparagine en isoaspartate dans un peptide portant le motif Asn-Gly a une demi-vie d'environ 1,2 jour, mais YbeY accélère cette réaction jusqu'à l'échelle de quelques minutes, ce qui est nécessaire pour assembler le ribosome pendant le cycle cellulaire d'E. coli (environ 20 minutes).
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.