Le vieillissement du cerveau s'accompagne d'une inflammation chronique dans laquelle la microglie joue un rôle central. Ces cellules cessent d'assurer leurs fonctions de protection et se mettent à libérer en permanence des molécules inflammatoires. À côté de ce travail, l'archive héberge des études sur la sénescence cellulaire, l'épigénétique et la réponse au stress, mais elles n'abordent que des aspects isolés ou d'autres types de cellules. Cet article comble la lacune en comparant deux sources de stress différentes dans un même modèle de microglie humaine.
Les chercheurs ont utilisé la lignée cellulaire de microglie humaine HMC3. Le stress génotoxique était induit par la doxorubicine à la concentration de 50 nM pendant 48 heures, et le stress métabolique par l'ajout de 200 mM de glucose pendant 3 jours. Pour contrôler l'effet osmotique, du mannitol était employé à la même concentration. Ils ont évalué la morphologie des cellules, l'activité de la bêta-galactosidase, les dommages à l'ADN via les foyers γH2AX, les niveaux de protéines et d'ARNm des voies clés, la masse mitochondriale et l'expression des cytokines inflammatoires.
Les deux stress entraînaient une augmentation de la taille des cellules et des noyaux, une baisse de l'activité métabolique et l'apparition de marqueurs de sénescence. Le stress génotoxique activait plus fortement p53-p21 et produisait une réponse pro-inflammatoire homogène avec IL6, IL8, CCL2-CCL5. Le stress métabolique enclenchait en plus p16, modifiait la localisation de p21 dans le noyau et donnait un profil de cytokines plus sélectif, avec une hausse de IFNG et de CCL3-CCL5, mais sans CCL2. Sous stress génotoxique, NRF2 et TFAM diminuaient, alors que sous stress métabolique ils augmentaient, mais sans réponse antioxydante efficace. L'apoptose ne se déclenchait dans aucun des deux cas, ce qui indique que des cellules dysfonctionnelles survivent.
Ce travail montre que la sénescence de la microglie n'est pas un programme unique, mais qu'elle dépend de la nature du stresseur. Cela le distingue des études voisines, qui se concentrent souvent sur un seul type d'agression ou utilisent des modèles animaux. Ici, pour la première fois sur de la microglie humaine, deux voies sont comparées directement et les différences de régulation du cycle cellulaire, des mitochondries et du sécrétome inflammatoire sont mises en évidence.
À l'avenir, on pourra vérifier comment ces différents états de sénescence affectent les neurones et les autres cellules du cerveau en coculture. Il importe aussi d'étudier si de telles différences subsistent dans la microglie primaire et dans des modèles in vivo. Une question à part entière reste la réversibilité de ces états sous l'action de sénolytiques.
Ces résultats peuvent aider à mettre au point des traitements contre la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives liées à l'âge, où la microglie joue un rôle pathologique. Ils sont également utiles pour la recherche sur les troubles métaboliques du cerveau, par exemple dans le diabète.
Les prochaines étapes comprennent une validation sur de la microglie humaine primaire et dans des modèles animaux, ainsi qu'une analyse du transcriptome et du protéome pour décrire plus complètement les programmes de sénescence.
Dans le domaine de la neurobiologie du vieillissement, une question reste en suspens : pourquoi la microglie du cerveau des personnes âgées n'est-elle pas éliminée, mais s'accumule-t-elle dans un état dysfonctionnel ? Ce travail aborde directement ce problème, en montrant les mécanismes de résistance à l'apoptose et les différences de profils inflammatoires selon le stresseur.
La doxorubicine, utilisée pour endommager l'ADN, est à l'origine un antibiotique antitumoral qui provoque lui-même la sénescence des cellules. Et la concentration de glucose de 200 mM est 36 fois supérieure au taux normal dans le sang humain, ce qui souligne le caractère extrême du stress métabolique dans ce modèle.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.