Une tumeur ressemble à une bête obstinée qui s'adapte à tous les poisons. Le premier coup de chimiothérapie tue une partie des cellules, mais les survivantes apprennent vite à ignorer le médicament. Les cancers de la tête et du cou sont particulièrement sournois : chez environ la moitié des patients, la tumeur revient après le traitement standard au cisplatine. La sénescence cellulaire n'est pas ici une impasse, mais une porte dérobée : les cellules se figent, comme une bête qui fait la morte, avant de repartir à l'attaque.
Le nouveau plan de traitement se joue en deux coups. D'abord entre en scène le sacituzumab govitecan, un anticorps porteur d'une substance toxique. Il repère les cellules cancéreuses grâce à la protéine TROP2 présente à leur surface et les force à vieillir : les cellules cessent de se diviser, mais restent vivantes. Dans des expériences sur des cellules de cancer de la tête et du cou, après ce traitement, 35 à 60 pour cent des cellules étaient devenues sénescentes. Et les cellules déjà résistantes au cisplatine vieillissaient encore plus volontiers, car elles portaient davantage de protéine TROP2.
Deuxième coup : le sénolytique ABT-263. Ce médicament cible spécifiquement les cellules sénescentes et les tue en bloquant la protéine BCL-XL, qui protège la cellule de la mort. Quand les chercheurs ont d'abord traité les cellules au sacituzumab govitecan, puis ajouté l'ABT-263, 30 à 60 pour cent des cellules sont mortes. Et cette mort passait par l'apoptose, l'autodestruction programmée que déclenchent les protéines BAX et BAK. Lorsqu'on désactivait ces protéines, la combinaison de médicaments cessait de fonctionner.
On ne comprenait pas jusqu'ici pourquoi le sacituzumab govitecan agit si faiblement dans les cancers de la tête et du cou. C'est désormais clair : il ne tue pas les cellules, il ne fait que les endormir en les poussant vers la sénescence. L'ajout du sénolytique les empêche de se réveiller. Cette approche pourrait servir de base à des essais cliniques chez des patients dont la tumeur récidive. Certes, l'ABT-263 lui-même est trop agressif pour un usage prolongé : il détruit les plaquettes. Mais il existe déjà des analogues plus sûrs, par exemple le DT2216, qui passent par des essais précoces. S'ils fonctionnent, la chasse au cancer en deux étapes deviendra une véritable stratégie thérapeutique.
Le sacituzumab govitecan est approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du sein triple négatif métastatique, mais dans les essais sur le cancer de la tête et du cou, il n'a montré qu'un effet modeste en monothérapie. Ce travail explique pourquoi : les cellules entrent en sénescence et « s'endorment » temporairement, puis reprennent leur division. L'ajout du sénolytique les empêche de se réveiller.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.