Le glaucome est l'une des principales causes de cécité irréversible dans le monde, et une pression intraoculaire élevée reste le facteur de risque modifiable le plus important. Cette pression dépend de la résistance à l'écoulement de l'humeur aqueuse à travers le réseau trabéculaire et le canal de Schlemm. Le vieillissement augmente fortement le risque de glaucome, mais chez la plupart des personnes âgées la pression ne monte pas, malgré des changements structurels évidents dans le système de drainage. Cette contradiction suggère l'existence de mécanismes compensateurs encore mal étudiés.
Les chercheurs ont réalisé un séquençage de l'ARN cellule par cellule dans les tissus de l'angle iridocornéen de souris jeunes (6 semaines) et âgées (15 mois), afin d'observer les changements d'expression des gènes. Ensuite, par immunomarquage sur des préparations à plat d'yeux de souris et sur des coupes de tissus humains de donneurs, ils ont comparé la taille du canal de Schlemm et le nombre de macrophages qui l'entourent. Le rôle fonctionnel des macrophages a été testé en supprimant le gène Vegfa chez des souris, précisément dans ces cellules, grâce à un système génétique, puis en mesurant la pression intraoculaire et la facilité d'écoulement. Ils ont en outre utilisé des souris présentant une insuffisance du gène Tie2 comme modèle de prédisposition génétique au glaucome, et leur ont administré une thérapie génique fondée sur un virus adéno-associé porteur d'un activateur de TIE2.
Avec l'âge, chez la souris comme chez l'humain, des macrophages exprimant CX3CR1 et VEGFA s'accumulent autour du canal de Schlemm, tandis que le canal lui-même se rétrécit. Chez la souris, la surface du canal est passée de 1.299 à 1.118 ×10⁵ µm², et la densité de macrophages est montée de 8.914 à 13.07 cellules pour 10⁴ µm². Chez les personnes de plus de 50 ans, la longueur du canal était plus courte (526 contre 857 µm), et les macrophages plus nombreux (3.129 contre 1.606 pour 100 µm). La suppression de Vegfa dans les macrophages CX3CR1-positifs a entraîné une hausse de la pression intraoculaire chez les souris âgées de 6 et 9 mois, ainsi qu'une baisse de la facilité d'écoulement. Chez les souris haplo-insuffisantes pour Tie2, on observait déjà au jeune âge un rétrécissement du canal, une accumulation de macrophages et une pression élevée, qui s'aggravait avec l'âge. La thérapie génique avec un activateur de TIE2, chez les souris âgées, a amélioré l'écoulement, réduit la pression et diminué le nombre de macrophages, et chez les souris déficientes en Tie2 elle a préservé davantage de cellules ganglionnaires de la rétine.
Ce travail montre que les cellules immunitaires ne se contentent pas de réagir aux lésions : elles participent activement au maintien d'une pression oculaire normale pendant le vieillissement. Cela change la vision du glaucome comme problème purement mécanique et y intègre une composante immunitaire. La découverte de la voie de signalisation TIE2 comme régulateur de la résistance du système de drainage fournit une cible moléculaire concrète pour la thérapie.
D'autres travaux pourraient préciser comment le vieillissement réduit le signal TIE2 et déclenche l'accumulation des macrophages. On parviendra peut-être à renforcer ce signal sans thérapie génique, par exemple à l'aide de petites molécules. Il importe aussi de vérifier si cette approche fonctionne sur d'autres modèles de glaucome et dans des tissus humains.
Ces résultats pourraient influencer la mise au point de médicaments contre le glaucome, en particulier pour les patients âgés. Une thérapie génique ciblant le canal de Schlemm pourrait devenir une alternative à long terme aux collyres quotidiens.
Mener des expériences sur d'autres modèles animaux de glaucome et sur des cultures de cellules humaines. Déterminer la dose optimale et le calendrier d'administration de la thérapie génique, et étudier sa sécurité à long terme.
On ne sait toujours pas pourquoi, chez certaines personnes, les mécanismes compensateurs suffisent, alors que d'autres développent un glaucome. La cascade moléculaire exacte qui relie la baisse de TIE2 à l'accumulation des macrophages reste inconnue. La question de la durée de vie de ces macrophages et de leur renouvellement n'est pas résolue non plus.
La surface du canal de Schlemm chez la souris diminue avec l'âge d'environ 14 %, ce qui est comparable à la perte de section transversale de l'aorte chez les personnes vieillissantes.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.