Население планеты стареет: к 2050 году людей старше 60 лет будет около 22%. Старение остаётся главным фактором риска нейродегенеративных болезней, и мозг при этом теряет сосуды, миелин и способность рождать новые нейроны. Давно известно, что состав кишечных микробов с возрастом меняется, но оставалось неясным, можно ли, воздействуя на микробиом, обратить вспять клеточные признаки старения мозга. Работа стоит на отшибе: ближайшие соседи в архиве изучают старение мозга с других сторон, например, карты возраста мозга или влияние физических упражнений, но никто не связывал напрямую удаление микробов с омоложением сразу нескольких типов клеток.
У 24-месячных мышей (это примерно 70–75 человеческих лет) в течение 30 дней уничтожали кишечную микробиоту коктейлем из четырёх антибиотиков: ампициллин, неомицин, ванкомицин и метронидазол. Первую неделю препараты вводили через зонд дважды в день, затем три недели добавляли в питьевую воду. Контрольные мыши получали обычную воду. Затем из мозга выделяли ядра клеток и секвенировали РНК 45 089 отдельных ядер из гиппокампа и коры. Параллельно измеряли плотность сосудов, количество новых нейронов с помощью метки BrdU, экспрессию белков миелина и активацию микроглии. Отдельно проверяли уровни 41 цитокина в плазме и мозге, а затем манипулировали уровнем эотаксина-1: вводили его мышам на фоне антибиотиков или блокировали антителом без антибиотиков.
Уничтожение микробиома вызвало масштабные сдвиги транскрипции во всех основных типах клеток мозга, не меняя их относительное число. В коре выросла плотность кровеносных сосудов и усилилась экспрессия белка плотных контактов клаудина-5, что указывает на укрепление гематоэнцефалического барьера. В мозолистом теле увеличилось число новых олигодендроцитов и содержание миелина. В зубчатой извилине гиппокампа повысилась пролиферация стволовых клеток и число новых нейронов, а число стареющих клеток снизилось. Микроглия стала менее активированной: площадь Iba1 и маркер фагоцитоза CD68 уменьшились. В плазме упали уровни 18 воспалительных молекул, в коре — 21, причём семь совпали в обоих компартментах. Среди них выделился эотаксин-1 (CCL11): его уровень снизился и в крови, и в мозге. Когда во время антибиотикотерапии мышам возвращали рекомбинантный эотаксин-1, рост сосудов и нейрогенез отменялись. Напротив, блокада эотаксина-1 антителом у старых мышей без антибиотиков воспроизвела многие эффекты: сосуды стали плотнее, нейрогенез усилился, микроглия успокоилась, а мыши меньше тревожились в открытом поле и лучше запоминали новые объекты.
Работа отличается от соседей по архиву тем, что впервые связывает удаление микробиома с одновременным омоложением сосудов, миелина, нейрогенеза и иммунных клеток мозга, тогда как другие исследования фокусируются на одном аспекте старения или используют иные вмешательства, например, физические упражнения. Авторы не просто описали корреляцию, а доказали причинную роль одного гуморального фактора — эотаксина-1. Это переводит ось «кишечник–мозг» из области общих рассуждений в плоскость конкретных молекулярных мишеней.
Тема может развиваться в сторону идентификации других микробных метаболитов и цитокинов, которые передают сигналы от кишечника к мозгу. Потребуются клеточно-специфичные карты рецепторов цитокинов и функциональные эксперименты с их блокадой. Отдельный вопрос — какие именно бактерии или их продукты запускают выработку эотаксина-1 в кишечнике, и можно ли добиться того же эффекта пробиотиками или диетой, не прибегая к антибиотикам.
Результаты могут повлиять на разработку терапии возрастных когнитивных нарушений и, возможно, ранних стадий болезни Альцгеймера, где уже замечен дисбиоз. Фармакологическая блокада эотаксина-1 или модуляция микробиома способны стать дополнением к существующим стратегиям сохранения здоровья мозга.
Проверить, сохраняется ли эффект у самок мышей и у животных с моделью нейродегенерации. Определить, какие именно микробные штаммы или метаболиты регулируют уровень эотаксина-1, и испытать более избирательные вмешательства, например, трансплантацию определённых бактерий или блокаду рецептора эотаксина-1.
Работа затрагивает фундаментальную проблему биологии старения: обратимы ли возрастные изменения тканей под действием системных сигналов. Она связывает дисбиоз с клеточным старением и нейровоспалением, но оставляет открытым вопрос, насколько эти механизмы консервативны у человека и можно ли перенести результаты с мышей на людей.
Эотаксин-1 был впервые связан со старением мозга в 2011 году, когда его уровень в крови коррелировал с ухудшением памяти у людей, а введение этого белка молодым мышам ухудшало их нейрогенез. Теперь выясняется, что его источником может быть не только мозг, но и кишечник, где с возрастом накапливаются эозинофилы.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.