В переполненном автобусе пассажиры инстинктивно отодвигаются от того, кто занял слишком много места или ведёт себя странно. В ткани организма происходит похожее: когда среди нормальных клеток появляется стареющая клетка, которая перестала делиться, но не умерла, соседи начинают её теснить. В новом исследовании учёные впервые показали, что это не просто метафора: нормальные клетки буквально выдавливают стареющую клетку, сжимая её до тех пор, пока она не погибнет. Причём погибает она не случайно, а по запрограммированному пути — апоптозу.
Авторы создали клетки, в которых можно было включать производство протерина — белка, вызывающего преждевременное старение. Эти клетки подселяли к нормальным в соотношении 1:50 и наблюдали за ними под микроскопом. Оказалось, что клетки с протерином погибают значительно чаще, чем в контроле. Но только если они находятся в тесном контакте с нормальными соседями. Когда такие клетки выращивали в одиночестве или рядом с клетками, у которых нарушен белок клеточной адгезии E-cadherin, гибель снижалась.
Чтобы убедиться, что клетки действительно сжимают друг друга, учёные использовали метод traction force microscopy: в эластичную подложку, на которой росли клетки, были встроены флуоресцентные шарики. По смещению этих шариков можно вычислить силы, которые клетки прикладывают к поверхности. Оказалось, что перед гибелью стареющей клетки соседние нормальные клетки оказывали на неё устойчивое сжимающее напряжение. То есть соседи не просто касались, а активно давили.
Что происходит внутри стареющей клетки при таком давлении? Учёные обнаружили, что в ней активируются сигнальные пути JNK и p38-MAPK, которые повышают уровень белка p53 и снижают уровень белка p21. p21 обычно защищает клетку от апоптоза, и его падение делает клетку уязвимой. Когда исследователи добавляли ингибиторы JNK и p38, уровень p21 частично восстанавливался, и клетки выживали. Это подтверждает, что механическое сжатие запускает цепочку сигналов, ведущую к гибели.
Любопытно, что не все стареющие клетки одинаково чувствительны к выдавливанию. Если старение было вызвано другим белком — p16, а не протерином, — клетки не погибали в тех же условиях и сохраняли высокий уровень p21. Это говорит о том, что механическая конкуренция зависит от типа старения. Возможно, различия в секретируемых факторах (SASP) влияют на то, как соседи распознают и сжимают стареющую клетку.
Итак, ткань ведёт себя как сообщество, которое избавляется от нежелательного члена не через иммунную систему, а простым физическим давлением. Этот механизм может стать основой для новых подходов в геронтологии и регенеративной медицине, хотя до клинического применения ещё далеко. Следующий шаг — проверить, работает ли такое выдавливание в живом организме, где клетки окружены трёхмерным матриксом и иммунными клетками.
Протерин, мутантная форма ламина A, вызывает прогерию — редкое заболевание, при котором дети стареют в 5–10 раз быстрее обычного. В эксперименте клетки с протерином погибали от сжатия соседями, хотя обычно стареющие клетки устойчивы к апоптозу.
В фильме «Бегущий по лезвию» репликанты запрограммированы на короткую жизнь, и их клетки стареют ускоренно. Механизм, описанный в статье, напоминает сцену, где общество «выдавливает» непохожих: нормальные клетки буквально выжимают стареющие из ткани.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.