В клетке, как в большом доме, есть свой дворник. Он не просто подметает пол, а следит за тем, чтобы в помещении не копился ядовитый мусор. При прогерии Хатчинсона-Гилфорда, редкой болезни, из-за которой дети стареют в пять раз быстрее обычного, в клеточном ядре накапливается токсичный белок прогерин. Он цепляется за внутреннюю обшивку ядра, как прилипшая к стене смола, и постепенно деформирует всю комнату.
До недавнего времени учёные знали, что клетка пытается выбросить этот мусор, но не понимали, кто именно нанимает дворника. Мета-анализ данных по активности генов в клетках пациентов показал, что при прогерии нарушена работа комплекса анафазы (APC) — молекулярной машины, которая вешает на белки метку «на слом». Эта метка называется убиквитин, и она служит сигналом для уборки.
Дальше началось самое интересное. Обычно белки с меткой убиквитина отправляются в протеасому — клеточный измельчитель, который перемалывает их в аминокислоты. Но когда учёные заблокировали протеасому ингибитором MG132, прогерин не накопился, а наоборот, стал разрушаться ещё быстрее. Зато ингибитор аутофагии хлорохин остановил уборку почти полностью. Это значит, что прогерин вывозится не через измельчитель, а через систему переработки отходов — убиквитин-зависимую аутофагию.
Дворник не просто метёт, он сортирует мусор и отправляет его на переработку, а не в общий котёл. Анализ близости белков показал, что прогерин напрямую взаимодействует с субъединицей APC под названием CDC20, а активация APC увеличивает близость прогерина к убиквитину. Иными словами, APC вешает метку на прогерин, и уже с этой меткой белок попадает в контейнер для переработки, а не в дробилку.
Это открытие меняет взгляд на лечение прогерии. Вместо того чтобы редактировать гены или блокировать ферменты с тяжёлыми побочными эффектами, можно просто усилить работу клеточного дворника. Он сам найдёт токсичный белок, пометит его и отправит на переработку. И это работает не только для прогерии: похожие механизмы накопления белкового мусора наблюдаются при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. Возможно, однажды мы научимся нанимать дворника и для них.
Прогерин образуется из-за мутации, которая активирует скрытый сайт сплайсинга в гене LMNA. В результате белок теряет 50 аминокислот, включая сайт расщепления ферментом ZMPSTE24, и остаётся постоянно прикреплённым к ядерной мембране.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.