Пожилые люди из расовых и этнических меньшинств несут непропорционально высокое бремя хронических болезней и инвалидности, однако в клинических испытаниях они представлены слабо. Исследование ASPREE ранее показало, что аспирин не улучшает выживаемость без инвалидности в общей популяции, но отдельные оценки для меньшинств намекали на возможную пользу. Рядом с этой работой в архиве лежат исследования, которые ищут ранние маркеры деменции и когнитивных нарушений: по движению глаз, по складкам мозга, по белкам в крови. Все они пытаются поймать болезнь до того, как она станет необратимой, и все сталкиваются с одной и той же проблемой: средние эффекты скрывают различия между людьми.
Анализировали данные 1270 участников ASPREE из США, которые идентифицировали себя как неиспаноязычные чернокожие или латиноамериканцы. Все они были старше 70 лет (или старше 65 для чернокожих и латиноамериканцев), не имели сердечно-сосудистых заболеваний, деменции или стойкой инвалидности на старте. Первичной конечной точкой была потеря выживаемости без инвалидности, то есть первое наступление деменции, стойкой физической инвалидности или смерти. Для оценки индивидуальных эффектов лечения использовали X-learner: сначала обучали модели выживаемости отдельно в группах аспирина и плацебо, затем моделировали разницу рисков для каждого участника. Применяли пятикратную кросс-проверку и взвешивание для учёта цензурирования.
Аспирин в среднем снижал риск потери выживаемости без инвалидности: отношение рисков 0,65 (95% ДИ 0,45–0,93), log-rank P = 0,018. Однако эффект был неоднородным. По модели X-learner участников разделили на три группы по прогнозируемой пользе. В группе с наибольшей прогнозируемой пользой (T1) аспирин снижал риск на 64% (HR 0,36; 95% ДИ 0,19–0,71; P = 0,003) и на 11,1 процентного пункта за 5 лет (ARD −11,1; 95% ДИ −22,0 до −0,1; P = 0,048). В средней группе эффект был слабее и не достигал значимости, а в группе с наименьшей прогнозируемой пользой (T3) пользы не было вовсе (HR 1,26; 95% ДИ 0,70–2,27). Участники из T1 были моложе, чаще жили одни, курили, имели диабет или ожирение, более высокое давление и силу хвата, но более низкий холестерин.
Работа показывает, что средние эффекты лекарств могут маскировать клинически значимые различия между людьми, особенно в группах, которые недостаточно представлены в исследованиях. В отличие от соседних работ, которые ищут биомаркеры деменции и когнитивных нарушений, здесь использован другой инструмент: не маркер болезни, а модель индивидуального ответа на профилактическое вмешательство. Это первая проверка того, что аспирин может быть полезен не всем пожилым меньшинствам, а лишь тем, у кого выше кардиометаболический риск. Такой подход может изменить способ анализа клинических испытаний: вместо поиска среднего эффекта — поиск тех, кому лечение помогает.
Тема может развиваться в сторону валидации этих групп на независимых данных и уточнения того, какие именно характеристики определяют пользу аспирина. Возможно, появятся инструменты для клиницистов, которые помогут оценить индивидуальную пользу аспирина у конкретного пациента. Также интересно проверить, работает ли такой подход для других лекарств и других популяций.
Результаты могут повлиять на рекомендации по профилактическому применению аспирина у пожилых людей из групп меньшинств, если будут подтверждены. Они также стимулируют использование методов индивидуального эффекта лечения в геронтологии и кардиологии.
Необходимо провести внешнюю валидацию модели на независимых когортах, например, на данных других клинических испытаний. Также стоит проверить, сохраняется ли польза аспирина в группе T1 при более длительном наблюдении.
Работа связана с нерешённой проблемой гетерогенности эффекта лечения в гериатрии: как определить, кому из пожилых пациентов профилактическое вмешательство принесёт пользу, а кому вред. Она также затрагивает проблему репрезентативности клинических испытаний и необходимости учитывать расовые и этнические различия в ответе на терапию.
В группе с наибольшей прогнозируемой пользой от аспирина участники чаще жили одни, но имели более сильный хват. Сила хвата считается маркером общего здоровья и выживаемости у пожилых.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.