Сосудистые нарушения возникают раньше атрофии мозга и отложения амилоида при болезни Альцгеймера. Церебральная амилоидная ангиопатия (отложение амилоида-β в стенках мозговых сосудов) встречается у 90% пациентов и резко повышает риск деменции и внутримозговых кровоизлияний. Работа стоит на отшибе: рядом исследования мозга при болезни Альцгеймера, но сосудистый компонент и роль mTOR в нём изучены слабо. Предыдущие работы показали, что mTOR опосредует сосудистую дисфункцию в других моделях, но механизм при церебральной амилоидной ангиопатии оставался неясным.
Использовали мышей Tg2576 (модель болезни Альцгеймера с обширными сосудистыми амилоидными отложениями). С 4-месячного возраста животные получали рапамицин (ингибитор mTOR) или плацебо с кормом. В 18 месяцев с помощью двухфотонной микроскопии in vivo измеряли сосудистый и паренхиматозный амилоид, сосудистую реактивность на ацетилхолин и проницаемость гематоэнцефалического барьера по выходу декстрана. Микрокровоизлияния подсчитывали на срезах мозга, экспрессию белков плотных контактов оценивали иммунофлуоресценцией. Нейрососудистое сопряжение измеряли лазерной допплеровской флоуметрией при стимуляции вибрисс, вклад nNOS и eNOS разделяли последовательным применением ингибиторов. Контекстную память проверяли тестом условно-рефлекторного замирания.
Рапамицин снизил общую площадь сосудистых фибриллярных отложений амилоида-β на 40,6% и плотность ассоциированных с сосудами отложений на 28,9%, не повлияв на паренхиматозные бляшки и плотность сосудов. Сосудистая реактивность на ацетилхолин была резко нарушена в сегментах с амилоидом у контрольных Tg2576, но рапамицин восстанавливал её почти до уровня сегментов без амилоида. Проницаемость гематоэнцефалического барьера (выход декстрана 70 кДа) у Tg2576 была значительно выше, чем у дикого типа, и рапамицин её нормализовал. Число микрокровоизлияний у Tg2576 было повышено, а рапамицин снижал его до уровня контроля. Экспрессия клаудина-5 и ZO-1 повышалась, а MMP-9 снижалась в сосудах с амилоидом под действием рапамицина. Нейрососудистое сопряжение было нарушено у Tg2576 (снижение ответа мозгового кровотока на стимуляцию вибрисс), но рапамицин восстанавливал его. Дефицит контекстной памяти у Tg2576 также устранялся рапамицином.
Работа впервые показывает, что mTOR специфически управляет накоплением сосудистого амилоида и сосудистой дисфункцией в модели с церебральной амилоидной ангиопатией, не затрагивая паренхиматозные бляшки. В отличие от соседних работ, которые фокусируются на общей нейродегенерации или паренхиматозном амилоиде, здесь выделен сосудистый компонент и показано, что его можно избирательно корректировать. Это меняет представление о терапевтических мишенях: сосудистая патология может быть самостоятельной точкой приложения ингибиторов mTOR.
Тема может развиваться в сторону клинических испытаний ингибиторов mTOR у пациентов с церебральной амилоидной ангиопатией. Важно выяснить, насколько рано нужно начинать лечение и как долго оно должно продолжаться. Также предстоит изучить долгосрочные эффекты подавления mTOR на другие органы и системы, учитывая известные побочные действия рапамицина.
Результаты повлияют на разработку терапии болезни Альцгеймера и церебральной амилоидной ангиопатии, а также на понимание роли сосудистого компонента в нейродегенерации.
Провести доклинические испытания рапамицина на других моделях церебральной амилоидной ангиопатии и оценить безопасность длительного применения. Затем перейти к пилотным клиническим исследованиям у пациентов с ранними признаками сосудистой патологии.
Работа связывает сосудистую дисфункцию, накопление амилоида и когнитивные нарушения в единый механизм, управляемый mTOR. Это помогает решить давнюю проблему: почему сосудистые изменения предшествуют нейродегенерации и можно ли их обратить вспять.
Рапамицин был открыт в образце почвы с острова Пасхи и первоначально использовался как противогрибковое средство, а позже стал известен как геропротектор, продлевающий жизнь мышам.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.