Возрастные хромосомные аномалии в клетках крови известны давно, но изучать их было трудно: стандартные методы не улавливали изменения, затрагивающие лишь малую долю клеток. Работа стоит рядом с исследованиями, которые связывают такие аномалии с риском рака крови и другими заболеваниями, а также с генетическими исследованиями потери Y-хромосомы. Однако для большинства хромосом генетическая основа оставалась неизвестной. Новый вычислительный метод позволил точно измерять даже незначительные отклонения в числе копий хромосом по данным секвенирования, что открыло путь к масштабному анализу.
Исследователи разработали метод очистки данных полногеномного секвенирования от технических шумов, который позволяет оценивать долю клеток с аномальным числом хромосом с точностью до 0,1%. Этот подход применили к данным 490 089 участников UK Biobank и 350 764 участников All of Us. Для каждой хромосомы вычисляли отклонение покрытия (количества прочтений ДНК) от ожидаемого. Затем провели полногеномный поиск ассоциаций между этими отклонениями и миллионами унаследованных генетических вариантов, а также оценили наследуемость по близнецам и сиблингам.
Потеря X-хромосомы у женщин и Y-хромосомы у мужчин оказалась сильно наследственной: корреляция у монозиготных близнецов достигала 0,60–0,62, а наследуемость оценивается в 52–62%. Для этих признаков выявлено 245 и 828 генетических локусов соответственно. Для десяти типов аутосомных анеуплоидий (лишних или недостающих копий других хромосом) обнаружено 173 новых локуса. Ключевые находки включают варианты в генах кинетохора и центромеры, которые по-разному влияют на разные хромосомы, а также повторяющиеся участки ICCE и DXZ4 на X-хромосоме, длина которых меняет риск потери X в несколько раз. Менделевская рандомизация не подтвердила причинно-следственной связи между потерей половых хромосом и большинством болезней, кроме слабой ассоциации с раком простаты.
Работа впервые показывает, что генетическая архитектура разных хромосомных анеуплоидий в крови существенно различается. В отличие от предыдущих исследований, которые фокусировались на отдельных хромосомах или использовали менее чувствительные методы, здесь применён единый подход ко всем хромосомам и получены количественные оценки. Это позволяет сравнивать механизмы нестабильности разных хромосом и выявлять специфические уязвимости, например, связанные с центромерными последовательностями. Результаты также ставят под сомнение распространённое мнение о сильном влиянии потери Y-хромосомы на здоровье.
Дальнейшие исследования могут быть направлены на выяснение молекулярных механизмов, лежащих в основе обнаруженных ассоциаций, особенно для центромерных гаплотипов и повторяющихся участков. Потребуются более точные сборки центромерных областей и пангеномные подходы. Также важно изучить, как эти генетические эффекты проявляются в разных типах клеток крови и в других тканях, и могут ли они влиять на риск рака или ошибки мейоза.
Результаты повлияют на генетику старения, онкологию и популяционную геномику, а также на интерпретацию клинических находок о мозаичных хромосомных аномалиях.
Следующим шагом будет функциональная характеристика выявленных вариантов, особенно в генах кинетохора и центромерных повторах, с использованием клеточных моделей и редактирования генома.
Работа напрямую связана с нерешёнными вопросами о том, почему разные хромосомы имеют разную склонность к неправильному расхождению при делении клетки и как наследственные варианты в центромерах и кинетохорах влияют на стабильность генома. Это ключевая проблема клеточной биологии и генетики, имеющая значение для понимания возрастных заболеваний и рака.
Один из обнаруженных структурных вариантов, гибридная хромосома 13/22, возник в результате редкой рекомбинации между центромерами и встречается примерно у одного из 30 человек южноевропейского происхождения.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.