Глаукома является одной из главных причин необратимой слепоты в мире, а повышенное внутриглазное давление остаётся важнейшим модифицируемым фактором риска. Давление зависит от сопротивления оттоку водянистой влаги через трабекулярную сеть и Шлеммов канал. Старение сильнее всего повышает риск глаукомы, но у большинства пожилых людей давление не растёт, несмотря на явные структурные изменения в дренажной системе. Это противоречие указывает на существование компенсаторных механизмов, которые до сих пор были плохо изучены.
Исследователи провели секвенирование РНК одиночных клеток из тканей угла передней камеры глаза молодых (6 недель) и старых (15 месяцев) мышей, чтобы увидеть изменения в экспрессии генов. Затем с помощью иммуноокрашивания плоских препаратов глаза мышей и срезов человеческих донорских тканей сравнили размеры Шлеммова канала и количество макрофагов вокруг него. Функциональную роль макрофагов проверили, удалив у мышей ген Vegfa именно в этих клетках с помощью генетической системы, а затем измерили внутриглазное давление и лёгкость оттока. Дополнительно использовали мышей с недостаточностью гена Tie2 как модель генетической предрасположенности к глаукоме и вводили им генную терапию на основе аденоассоциированного вируса, несущего активатор TIE2.
С возрастом у мышей и людей вокруг Шлеммова канала накапливаются макрофаги, экспрессирующие CX3CR1 и VEGFA, при этом сам канал сужается. У мышей площадь канала уменьшилась с 1.299 до 1.118 ×10⁵ мкм², а плотность макрофагов выросла с 8.914 до 13.07 клеток на 10⁴ мкм². У людей старше 50 лет длина канала была короче (526 против 857 мкм), а макрофагов было больше (3.129 против 1.606 на 100 мкм). Удаление Vegfa из CX3CR1-положительных макрофагов привело к повышению внутриглазного давления у мышей в возрасте 6 и 9 месяцев и снижению лёгкости оттока. У мышей с гаплонедостаточностью Tie2 уже в молодом возрасте наблюдались сужение канала, накопление макрофагов и повышенное давление, которое усугублялось с возрастом. Генная терапия с активатором TIE2 у старых мышей улучшила отток, снизила давление и уменьшила количество макрофагов, а у мышей с дефицитом Tie2 сохранила больше ганглиозных клеток сетчатки.
Работа показывает, что иммунные клетки не просто реагируют на повреждение, а активно участвуют в поддержании нормального давления в глазу при старении. Это меняет представление о глаукоме как о чисто механической проблеме и включает в неё иммунный компонент. Открытие сигнального пути TIE2 как регулятора устойчивости дренажной системы даёт конкретную молекулярную мишень для терапии.
Дальнейшие исследования могут прояснить, как именно старение снижает сигнал TIE2 и запускает накопление макрофагов. Возможно, удастся найти способы усилить этот сигнал без генной терапии, например, с помощью малых молекул. Также важно проверить, работает ли такой подход на других моделях глаукомы и в человеческих тканях.
Результаты могут повлиять на разработку лекарств от глаукомы, особенно для пожилых пациентов. Генная терапия, нацеленная на Шлеммов канал, может стать долгосрочной альтернативой ежедневным каплям.
Провести эксперименты на других животных моделях глаукомы и на культурах человеческих клеток. Определить оптимальную дозу и сроки введения генной терапии, а также изучить долгосрочную безопасность.
Остаётся неясным, почему у одних людей компенсаторные механизмы достаточны, а у других развивается глаукома. Неизвестен точный молекулярный каскад, связывающий снижение TIE2 с накоплением макрофагов. Также не решён вопрос о том, как долго живут эти макрофаги и как они обновляются.
Площадь Шлеммова канала у мыши уменьшается с возрастом примерно на 14%, что сопоставимо с потерей площади поперечного сечения аорты у стареющих людей.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.