La rapamicina amortigua la ansiedad inmunitaria de la edad bioRxiv

Un organismo que envejece se parece a una orquesta en la que algunos instrumentos empiezan a sonar más fuerte de lo debido. El podio del director es aquí el complejo proteico mTORC1, que gobierna el crecimiento y el metabolismo de la célula. Con los años sus señales se desajustan y, ante estímulos corrientes, el sistema inmunitario lanza una reacción inflamatoria demasiado intensa. La rapamicina, un fármaco que inhibe mTORC1, se probó como afinador capaz de bajar el volumen de los instrumentos desbocados. Pero durante mucho tiempo no quedó claro si, junto con el ruido, apagaría también los sonidos útiles, es decir, si provocaría una peligrosa debilidad inmunitaria.

Para comprobarlo, se alimentó a ratones viejos con pienso que contenía rapamicina microencapsulada durante cinco meses. La dosis era baja, solo 14 millonésimas partes en el pienso, lo que equivale a unos 2,24 miligramos por kilogramo de peso al día. El grupo de control recibió el mismo pienso con una cápsula vacía. Después, los científicos contaron las células inmunitarias en la sangre, la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos y la cavidad abdominal. Resultó que la plantilla de la orquesta no había cambiado: la proporción de monocitos, neutrófilos y células B siguió igual. Entre las células T solo hubo un ligero desplazamiento hacia las células de memoria, algo que concuerda con datos anteriores.

Luego, a un grupo aparte de ratones se le administró lipopolisacárido, un componente de las bacterias que provoca inflamación. Cuatro horas después, los animales tratados con rapamicina tenían en sangre bastantes menos señales inflamatorias IL-12p40, IL-17A e IL-27. En el cerebro, en las células de la microglía, que allí hacen de guardianas inmunitarias, bajó la actividad de los genes inflamatorios Tnf-α, Il6 y Tlr2. En cambio, en reposo, sin estímulo bacteriano, los niveles de esas señales no se diferenciaban de los del control. Es decir, el afinador no tocó los instrumentos silenciosos y solo bajó el volumen de los que empezaban a sonar demasiado fuerte cuando había alarma.

Antes no estaba claro si la inhibición prolongada de mTORC1 en animales viejos provocaría una inmunosupresión peligrosa. Ahora se ve que cinco meses de dieta con dosis bajas de rapamicina no cambian la composición de las principales células inmunitarias, pero reducen la acumulación asociada a la edad de células T gamma-delta productoras de IL-17 y embotan la reacción de la microglía ante un estímulo bacteriano. Esto desplaza el foco desde la pregunta «¿suprime la rapamicina la inmunidad?» hacia la pregunta «¿qué señales concretas reajusta?».

Ese perfil de seguridad mantiene el interés por la rapamicina como posible geroprotector. Pero sigue abierta la pregunta de cómo exactamente las señales de las células T gamma-delta periféricas modifican la reactividad de la microglía. Quizá la interleucina-17 actúe directamente sobre los receptores de la microglía, o quizá el efecto esté mediado por la microbiota intestinal a través del eje intestino-cerebro. Si eso se confirma, aparecerán nuevas dianas para fármacos que frenen el envejecimiento sin una intervención burda. Por ahora el afinador solo está aprendiendo a distinguir los instrumentos, pero ya está claro que es capaz de trabajar con cuidado.