La senescencia inmunitaria (inmunosenescencia) está en la base de la vulnerabilidad a las infecciones relacionada con la edad y de la inflamación crónica. Hasta ahora la atención principal se centraba en la reducción del conjunto de linfocitos T vírgenes y en la acumulación de células de memoria. Sin embargo, quedaba abierta una pregunta: ¿conservan los linfocitos T vírgenes restantes una función plena? La mayoría de los atlas del envejecimiento se elaboraban a partir de sangre periférica o de timo, mientras que la médula ósea, nicho estable de la hematopoyesis, seguía poco estudiada. Este trabajo llena ese vacío al analizar la médula ósea de 15 donantes de entre 3 y 91 años.
A partir de la médula ósea de 15 donantes sanos de cinco grupos de edad se aislaron células inmunitarias CD45+ y se realizó secuenciación pareada de ARN de células individuales (scRNA-seq) y de receptores de linfocitos T (scTCR-seq). Además, mediante citometría de flujo se evaluó la proporción de linfocitos T CD8+ vírgenes en sangre de 388 donantes. Las pruebas funcionales incluyeron la estimulación de linfocitos T con anticuerpos contra CD3/CD28 y el análisis de marcadores de activación (CD69, CD25), de proliferación y de citotoxicidad. Para comprobar el papel de ANXA1 se usaron ratones con el gen Anxa1 noqueado y modelos de envejecimiento: por doxorrubicina, inducido por UV y envejecimiento natural.
El principal cambio relacionado con la edad en el compartimento de linfocitos T de la médula ósea es la reducción de la proporción de linfocitos T CD8+ vírgenes (R = −0.91, P < 0.001). Entre las células vírgenes restantes aparece una subpoblación con ANXA1 en la superficie, cuya proporción crece con la edad. Las células ANXA1+ conservan el fenotipo virgen, pero presentan rasgos de senescencia: p16INK4a elevado, activación y proliferación reducidas, enriquecimiento de firmas SASP. En ratones, el nocaut de Anxa1 potencia la activación, la producción de IFNγ y la degranulación de los linfocitos T CD8+, y el trasplante de linfocitos T CD8+ Anxa1-/- suprime el crecimiento del melanoma B16-F10. Los linfocitos T CD8+ vírgenes ANXA1- eliminan de forma selectiva fibroblastos senescentes in vitro y reducen los marcadores de senescencia in vivo. El trasplante mensual de linfocitos T CD8+ vírgenes ANXA1- a ratones de 13 meses mejoraba los indicadores físicos, reducía los marcadores de senescencia en los tejidos, rejuvenecía el perfil inmunitario de la médula ósea y aumentaba la supervivencia mediana en más de 30 semanas.
El trabajo muestra que la inmunosenescencia no es solo un agotamiento cuantitativo, sino también un cambio cualitativo de los linfocitos T vírgenes: la acumulación de una subpoblación disfuncional ANXA1+. Esto cambia la idea del compartimento virgen como un conjunto homogéneo de células en reposo. El descubrimiento de ANXA1 como freno interno de la citotoxicidad y marcador de linfocitos T senescentes ofrece una nueva diana para el diagnóstico y la terapia de los trastornos asociados a la edad. Además, se demuestra el principio de los «senolíticos endógenos»: las propias células inmunitarias pueden eliminar de forma selectiva las células senescentes, lo que abre el camino a una terapia celular del envejecimiento.
Es necesario dilucidar cómo inhibe exactamente ANXA1 la función de los linfocitos T a nivel molecular y qué señales controlan su expresión. Resulta prometedor estudiar el repertorio de TCR de las células ANXA1- y su comportamiento en condiciones no estériles, cercanas a la vida real. Es posible desarrollar moléculas pequeñas o anticuerpos que bloqueen ANXA1 como alternativa a la terapia celular. También es importante comprobar la reproducibilidad de los efectos en otros modelos de envejecimiento y en otras especies.
Los resultados pueden influir en gerontología, inmunología, oncología y medicina regenerativa, al proponer una nueva clase de senolíticos basados en células inmunitarias y un biomarcador del envejecimiento inmunitario.
Investigar el mecanismo de acción de ANXA1 en los linfocitos T, incluidas las vías de señalización y la interacción con receptores. Realizar ensayos preclínicos en modelos de enfermedades asociadas a la edad y evaluar la seguridad del trasplante celular a largo plazo.
El trabajo se relaciona directamente con el problema de la reversibilidad del envejecimiento inmunitario y con la búsqueda de biomarcadores celulares de disfunción. También aborda una cuestión fundamental: cómo las células senescentes evaden la vigilancia inmunitaria y cómo restaurar esa vigilancia.
La supervivencia mediana de los ratones que recibieron linfocitos T CD8+ vírgenes ANXA1- aumentó en más de 30 semanas, lo que, traducido a edad humana, equivale a unos 100 años.
La idea de rejuvenecer mediante la transfusión de células inmunitarias jóvenes dialoga con la novela de Aldous Huxley «Un mundo feliz», donde el mantenimiento de la juventud se logra con terapia hormonal, y con la película «Self/less» (2015), donde la transfusión de sangre de donantes jóvenes detiene el envejecimiento.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.