Un detective llega a la escena del crimen y ve la huella de una suela. No pregunta: «¿Qué pasaría si este zapato pisara el barro?». Pregunta: «¿Cuál de los dueños conocidos pudo dejar justo esta huella?». Así funciona RevPert, solo que en lugar de huellas tiene perfiles de actividad de miles de genes, y en lugar de una base de datos de delincuentes, un catálogo de genes que los científicos ya saben apagar en las células.
Cuando una célula cambia de estado, por ejemplo cuando se vuelve resistente a un fármaco, su transcriptoma (la lista completa de los genes que están funcionando) se desplaza. Antes, los investigadores miraban qué genes habían cambiado más y los señalaban como sospechosos. Pero un cambio grande no significa que sea la causa: un gen puede hacer ruido de fondo mientras el verdadero culpable permanece tranquilo en mitad de la lista. RevPert actúa de otra manera: compara todo el desplazamiento con las huellas de apagados de genes conocidos y los ordena por similitud.
En la práctica, RevPert calcula primero una medida sencilla de similitud que tiene en cuenta el signo de los cambios. Después, una red neuronal le añade un «residuo»: una corrección fina que ha aprendido con miles de ejemplos. La puntuación final es la suma de esas dos partes. Este híbrido resultó más potente que cada componente por separado: la red neuronal pura encuentra bien los genes en datos de laboratorio, pero pierde el sentido biológico en tareas reales, mientras que la correlación simple es robusta, aunque tosca.
El método se puso a prueba con la recuperación de identidades: tomaban una célula, apagaban un gen conocido y luego veían en qué puesto colocaba RevPert ese gen en la lista de sospechosos. En cuatro líneas celulares resultó más preciso que los enfoques anteriores: el rango mediano mejoró varias veces, y la proporción de casos en que el gen verdadero entraba en el top diez subió del 3.7% al 12.5% en una de las líneas.
Después, RevPert se aplicó a problemas médicos reales. En células de cáncer de hígado resistentes al sorafenib, situó el gen AURKA en el puesto 29 entre los posibles culpables, mientras que por la magnitud del cambio de expresión apenas ocupaba el 137. En células leucémicas resistentes al imatinib, el gen MYB salió en primer lugar. Ya no es una prueba académica, sino una lista corta para que los biólogos puedan comprobar estos genes en el laboratorio.
El detective no afirma que haya encontrado al criminal con total seguridad. Le lleva al investigador una lista de diez nombres y le dice: «Compruébelos primero». RevPert hace lo mismo con la célula, y ahí está su valor: en lugar de miles de genes que cambiaron con la enfermedad, el investigador obtiene un puñado de candidatos con los que seguir trabajando.
Piense en cómo un detective busca al culpable por las huellas dactilares: RevPert hace lo mismo, pero en lugar de dedos usa perfiles de expresión de miles de genes. Y no se limita a buscar una coincidencia, sino que tiene en cuenta la dirección del desplazamiento, como si el detective distinguiera quién dejó la huella y quién la borró.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.