La edad sigue siendo el principal factor de riesgo de las enfermedades neurodegenerativas, en las que las neuronas mueren de forma selectiva: unos tipos celulares desaparecen antes y otros se conservan durante décadas. Las causas de esa vulnerabilidad selectiva no están claras, aunque el envejecimiento viene acompañado de acumulación de daño en el ADN, cambios epigenéticos, inflamación y disfunción mitocondrial. El trabajo se sitúa junto a investigaciones que relacionan el envejecimiento con la pérdida de sentido en los programas moleculares de las células, con los pliegues del cerebro en la demencia y con los mapas de edad cerebral, pero se distingue porque no trata el envejecimiento como un proceso único, sino como la suma de trayectorias divergentes de tipos celulares concretos. Los autores utilizan la diversidad evolutiva de la longevidad en los mamíferos como un experimento natural para encontrar elementos reguladores seleccionados en especies longevas y relacionados con la vulnerabilidad de las neuronas humanas.
Los investigadores combinaron dos escalas. A nivel de especie tomaron los genomas de 240 mamíferos placentarios del consorcio Zoonomia y predijeron la apertura de la cromatina en 18 tipos de células de la corteza mediante redes neuronales convolucionales entrenadas con datos de cuatro especies (humano, macaco, ratón y rata). Después, con un modelo lineal filogenético, relacionaron la accesibilidad predicha de las regiones reguladoras con el coeficiente de longevidad, que tiene en cuenta el tamaño corporal. A nivel humano usaron datos de secuenciación de ARN de núcleos individuales de la corteza prefrontal de 69 muestras post mortem (edad de 24 a 94 años) y desarrollaron un modelo iterativo de regresión elástica (iENR). El modelo primero predecía la edad cronológica a partir de la expresión génica, capturando los efectos sistémicos, y luego refinaba las predicciones de forma iterativa, aislando las señales específicas de cada célula. Esto permitió separar el envejecimiento interno de la célula del envejecimiento general del tejido.
El modelo reveló que los genes asociados negativamente con la edad interna están enriquecidos en rutas de fosforilación oxidativa y de transporte mitocondrial de electrones. Las neuronas con baja edad interna (más jóvenes desde el punto de vista molecular) expresaban más genes nucleares de OXPHOS. Además, tanto en el envejecimiento saludable como en la enfermedad de Alzheimer fueron precisamente esas neuronas las vulnerables: su proporción disminuía con la edad y con la enfermedad. Por ejemplo, las interneuronas que expresan somatostatina (In-SST) tenían la edad interna más baja y la vulnerabilidad más alta. La edad interna se relacionó con la pérdida de células más que la sistémica y correlacionó mejor con el daño en el ADN, la senescencia y la erosión epigenética. En el plano evolutivo, 427 regiones reguladoras abiertas en las neuronas vulnerables y asociadas negativamente con la longevidad en los mamíferos recibieron el nombre de VLR (regiones de vulnerabilidad y longevidad). Estas regiones mantenían sintenia con genes de función sináptica en los vertebrados, incluido el locus MIR181A1HG, en mamíferos, aves y reptiles.
El trabajo muestra que el envejecimiento de las neuronas no puede reducirse a una única trayectoria: los distintos tipos celulares envejecen de manera diferente, y son precisamente los programas internos, autónomos de la célula, los que determinan quién sobrevive y quién muere. En comparación con investigaciones cercanas, que a menudo usan datos masivos o buscan marcadores generales del envejecimiento, este trabajo separa por primera vez las señales sistémicas y las internas a nivel de células individuales y las vincula con la selección evolutiva en 240 especies. La conclusión paradójica de que las neuronas «jóvenes» según los relojes moleculares son las más vulnerables cambia la idea del envejecimiento como simple acumulación de daños: la vulnerabilidad puede deberse a la incapacidad de activar programas protectores que en las células más «viejas» ya están en marcha.
El tema puede avanzar hacia cohortes más grandes de células individuales para comprobar la reproducibilidad del modelo y encontrar señales adicionales. Es posible aplicar el mismo enfoque iterativo a otros tejidos y enfermedades en los que la heterogeneidad celular sea importante. Resulta prometedor poner a prueba experimentalmente los elementos reguladores VLR encontrados: por ejemplo, editando esas regiones en neuronas u organoides para comprobar su contribución a la vulnerabilidad. También se puede investigar cómo se relacionan exactamente la disfunción mitocondrial y la fosforilación oxidativa con la supervivencia de las neuronas en la neurodegeneración.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de terapias contra la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, dirigidas a proteger tipos concretos de neuronas, como las interneuronas somatostatinérgicas. El método para separar el envejecimiento sistémico del interno es aplicable a cualquier dato de una sola molécula, incluidos el cáncer, la inmunología y la medicina regenerativa.
Comprobar el modelo en cohortes independientes con más muestras y en otras regiones del cerebro. Confirmar experimentalmente el papel de las VLR y de genes como PLCG2, FKBP5 y SST en la vulnerabilidad de las neuronas mediante knockout o modulación de la expresión.
El trabajo aborda directamente un problema no resuelto de la neurodegeneración: la vulnerabilidad selectiva de las neuronas, es decir, por qué unos tipos celulares mueren antes que otros. También vincula el envejecimiento con la evolución de la longevidad, una cuestión que sigue abierta en la biología del envejecimiento. Los datos obtenidos sobre la disfunción mitocondrial y la erosión epigenética apuntan a posibles mecanismos, pero las relaciones de causa y efecto aún están por demostrar.
En las especies de mamíferos longevas, las regiones reguladoras asociadas con la vulnerabilidad neuronal están cerradas con más frecuencia, como si la evolución «apagara» los tramos peligrosos del genoma. El locus MIR181A1HG ha mantenido su vínculo con su enhancer durante cientos de millones de años en mamíferos, aves y reptiles, lo que indica una función antigua e importante.
La idea de relojes moleculares que predicen la vulnerabilidad de las células recuerda a la película «Blade Runner», donde los replicantes tienen una vida limitada, pero la vulnerabilidad de sus distintos órganos y células no es la misma. En la novela de Greg Egan «Ciudad permutación» se discute la posibilidad de controlar el envejecimiento a nivel celular, lo que refleja en parte el objetivo de este trabajo.
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