El envejecimiento es el principal factor de riesgo de las enfermedades crónicas, pero sus motores moleculares aún no se conocen del todo. Los cambios epigenéticos, sobre todo en la cromatina, se consideran un mecanismo clave de la pérdida de identidad celular. Los «relojes de envejecimiento» basados en la metilación del ADN que ya existen son precisos, pero se interpretan mal a nivel de los programas reguladores y suelen funcionar a escala de tejido, no de células individuales. Este trabajo va por un camino poco transitado: cerca quedan los estudios del envejecimiento celular a través de la metilación, los mapas de la edad del cerebro y el análisis de la sustancia blanca, pero nadie había construido relojes específicos de cada tipo celular basados en la accesibilidad de la cromatina para el cerebro.
Se utilizó el mayor conjunto de datos de snATAC-seq de corteza prefrontal humana: 1,5 millones de células, 521 000 picos de accesibilidad de la cromatina y 357 donantes de 15 a 100 años. Las células se pseudobulkearon por donante y por tipo celular (neuronas excitadoras e inhibidoras, astrocitos, microglía, oligodendrocitos y OPC). Se entrenaron modelos de regresión ridge para predecir la edad por separado para todas las células y para cada tipo. Para comprobar la transferibilidad, se alinearon las coordenadas de los picos entre especies (hg38, mm10, danRer11) y se aplicaron los modelos a cohortes independientes: hipocampo humano, hipotálamo de ratón, retina de ratón y de pez cebra, hígado de ratón con sobreexpresión de SIRT6, y también a datos de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. La interpretación se hizo con SHAP y análisis de motivos.
Dentro de la cohorte de entrenamiento, el reloj predijo la edad con una correlación de Pearson de 0,79 a 0,91 y un error absoluto medio de 6,7 a 11,6 años. La edad se predecía mejor a partir de las neuronas excitadoras y peor a partir de los astrocitos. En el hipocampo independiente, la correlación fue de 0,65 a 0,89. En el hipotálamo de ratón, las correlaciones llegaron a 0,82 para las neuronas inhibidoras, pero fueron débiles para los oligodendrocitos. En la retina de ratón y de pez cebra, el reloj de todas las células mostró una relación positiva con la edad en casi todos los tipos celulares. El reloj captó la ralentización del envejecimiento en ratones con sobreexpresión de SIRT6: la edad predicha era menor en los animales transgénicos (p=0,03 en los viejos). En las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, los residuos de edad (la diferencia entre la edad predicha y la cronológica) correlacionaron positivamente con la gravedad de la patología, y lo hicieron con más fuerza en la microglía. En las mujeres con patología de Alzheimer elevada, la aceleración del envejecimiento fue más marcada que en los hombres, sobre todo en los oligodendrocitos y las OPC. Los picos de edad más destacados se solapaban con loci de relojes de metilación y estaban asociados a genes de inflamación, metabolismo e histonas.
El trabajo demuestra por primera vez que un reloj específico de cada tipo celular basado en la accesibilidad de la cromatina, entrenado en una sola región del cerebro, se traslada a otras regiones, tejidos y especies sin reentrenamiento. Esto lo distingue de los estudios cercanos, que o bien usan la metilación del ADN, o bien construyen relojes sobre el transcriptoma, o bien se limitan a un solo tejido. Aquí, en cambio, se obtiene una herramienta que a la vez lee la edad biológica y ofrece elementos reguladores interpretables, lo que abre el camino a una comprensión mecanicista del envejecimiento y al cribado de intervenciones antienvejecimiento.
Se pueden probar otras intervenciones (dieta, ejercicio físico, parabiosis) y factores de riesgo (toxinas, estrés, tabaquismo). Es prometedor ampliar la muestra de entrenamiento a otras regiones del cerebro y a otras especies, y pasar a modelos no lineales que capturen la dinámica no lineal del envejecimiento. Es importante comprobar las relaciones de causa y efecto mediante perturbaciones dirigidas de elementos reguladores concretos.
El método influirá en la gerontología, la neurobiología del envejecimiento, el desarrollo de fármacos y la medicina personalizada, ya que permite cuantificar la edad biológica de tipos celulares concretos y los efectos de las intervenciones.
Probar el reloj en cohortes e intervenciones adicionales. Realizar experimentos de edición dirigida de los elementos reguladores identificados para establecer la causalidad.
Conexión con los problemas sin resolver de la neurobiología del envejecimiento: qué tipos celulares son los más vulnerables y por qué, cuáles son los motores moleculares de la heterogeneidad del envejecimiento y cómo separar los mecanismos universales de los específicos de cada contexto. El trabajo aporta una herramienta para cuantificar la edad biológica específica de cada tipo celular, pero no resuelve la cuestión de la causalidad de los cambios epigenéticos.
El reloj, entrenado con células de la corteza prefrontal humana, logró predecir la edad en la retina del pez cebra, un animal cuyo último ancestro común con el ser humano vivió hace más de 400 millones de años.
La idea de unos «relojes de envejecimiento» que se pueden atrasar conecta con la novela de Oscar Wilde «El retrato de Dorian Gray», donde el envejecimiento se traslada a una imagen, y también con la película «Cloverfield: paradoja», donde la aceleración del envejecimiento se usa como recurso dramático.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.