La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) destruye las motoneuronas que controlan los movimientos. En alrededor del 97% de los casos se encuentran acúmulos de la proteína TDP-43 en las células, pero en una parte de los pacientes con un curso prolongado de la enfermedad esos acúmulos no existen. Por qué unas neuronas mueren y otras aguantan años seguía sin estar claro. El trabajo se sitúa entre las investigaciones que buscan huellas moleculares de la enfermedad en el cerebro en la demencia y otras neurodegeneraciones, pero se centra en un grupo poco frecuente: veteranos con ELA sin mutaciones genéticas evidentes. Este enfoque permite ver qué ocurre en las células cuando la enfermedad se desarrolla de forma esporádica y no por un gen defectuoso conocido.
Los investigadores tomaron muestras congeladas y fijadas en parafina de tres zonas: la corteza motora y los segmentos cervical y lumbar de la médula espinal. Primero midieron la actividad de cientos de genes con paneles NanoString. Después, en cortes adyacentes, aplicaron proteómica espacial GeoMx: un láser recortaba las regiones alrededor de motoneuronas individuales marcadas con anticuerpos fluorescentes, y de cada una de esas regiones se recogían proteínas para su análisis cuantitativo. En total procesaron unas 3500 neuronas. Para separar el efecto de la TDP-43 fosforilada del de la cantidad total de proteína, calcularon para cada neurona la desviación de su señal respecto a la media del caso y luego relacionaron esas desviaciones con los niveles de otras proteínas.
En la corteza motora, en la ELA con TDP-43 se activaban genes de la respuesta inmunitaria y se reprimían genes de las sinapsis. En la médula espinal, en la ELA sin TDP-43 cambiaban genes de receptores inmunitarios y del metabolismo, y en la ELA con TDP-43 además se encendían genes del ciclo celular y del envejecimiento. La proteómica espacial lo confirmó: en la médula espinal, en ambas formas de ELA, las neuronas empezaban a comportarse como células envejecidas, aunque en la corteza no ocurría así. Es más, en el segmento lumbar de los pacientes sin TDP-43, la relación entre los programas del ciclo celular y del metabolismo, que en condiciones normales es negativa (coeficiente de correlación −0,97), se debilitó hasta −0,20. Esto significa que las neuronas dejaron de separar con claridad esos programas. La TDP-43 fosforilada reorganizaba las redes proteicas de la neurona más que la TDP-43 total: con ella se asociaban entre 4 y 5 veces más proteínas que cambian de comportamiento solo durante la enfermedad.
El trabajo muestra que el envejecimiento de las motoneuronas puede ser un denominador común de distintas formas de ELA, incluso cuando no hay TDP-43 patológica. Esto lo distingue de investigaciones cercanas, que en su mayoría vinculan los cambios en el cerebro con la acumulación de proteínas concretas. Aquí, en cambio, se ve por primera vez a nivel de neuronas individuales que el programa de envejecimiento se enciende en la médula espinal con independencia de la TDP-43, y en la corteza solo cuando esta está presente. Un contraste regional así sugiere que la enfermedad puede desarrollarse según escenarios distintos en diferentes partes del sistema nervioso.
Si el envejecimiento de las neuronas realmente las vuelve vulnerables, se podría intentar frenar la enfermedad eliminando las células envejecidas o suprimiendo sus señales inflamatorias. En modelos de alzhéimer y párkinson, estos enfoques ya mejoraban el estado de los animales. Para la ELA todavía es una hipótesis, pero es comprobable: basta con comparar cómo afectan los senolíticos (fármacos que matan las células envejecidas) a las motoneuronas en cultivo o en ratones con mutaciones que causan ELA.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de medicamentos contra la ELA, desplazando el foco desde la limpieza de la TDP-43 hacia el mantenimiento de la salud de las neuronas envejecidas. También son útiles para entender otras enfermedades en las que las neuronas resisten mucho tiempo antes de morir, como el alzhéimer.
Hay que comprobar si las motoneuronas envejecidas liberan realmente moléculas inflamatorias y si se pueden eliminar de forma segura en modelos de ELA. También conviene estudiar por qué en la corteza el envejecimiento está ligado a la TDP-43 y en la médula espinal no.
En la neurodegeneración sigue sin resolverse una pregunta: por qué unas neuronas mueren rápido y otras viven años, pese a tener el mismo fondo genético. Este trabajo relaciona la supervivencia con el envejecimiento, pero no explica qué pone en marcha el programa de envejecimiento en ausencia de mutaciones. Quizá la clave esté en el estrés crónico o en la acumulación de daños que no se ven con una tinción habitual.
Las neuronas envejecidas son escasas: en el cerebro humano representan solo entre el 2 y el 3% de todas las células. Para atrapar células tan aisladas hubo que medir proteínas en neuronas individuales y no en un fragmento de tejido, donde su señal se pierde entre miles de otras células.
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