Un ratón viejo aguanta colgado de un alambre dos tercios más de tiempo que otro de su misma edad, y después de correr en la cinta no se desploma de agotamiento. La diferencia no está en el entrenamiento ni en la dieta: a los ratones les suprimieron una única molécula, y sus músculos funcionaron como en la juventud. Esa molécula es el microARN-128-3p, una cadena corta de nucleótidos que apaga grupos enteros de genes. Resultó que sostiene con una mano el envejecimiento muscular, con otra las secuelas del infarto y con una tercera la distrofia muscular hereditaria. Apágala, y las tres dolencias retroceden a la vez.
Los científicos administraron a los ratones oligonucleótidos antisentido, moléculas sintéticas que se adhieren a miR-128-3p y le impiden funcionar. En los ratones viejos (86 semanas, unos 60 años humanos), tras 16-20 semanas de ese tratamiento el tiempo de suspensión en el alambre aumentó un 66%, y el tiempo de carrera hasta el agotamiento, un 58%. Además, la proporción de masa muscular subió del 81% al 85%, y la de grasa cayó del 14,5% al 10,9%. Pero lo más interesante ocurrió en el corazón: tras el infarto, en los ratones que recibieron el fármaco la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se recuperó del 33,6% al 51,8% en 28 días, y la cicatriz se redujo. La misma molécula funcionó en ratones con un modelo de distrofia de Duchenne: la necrosis de las fibras musculares disminuyó, la fibrosis retrocedió y el nivel de creatina quinasa en sangre, marcador de destrucción muscular, cayó.
En todos estos casos ocurría lo mismo dentro de las células: las mitocondrias, las centrales energéticas, empezaban a trabajar con más intensidad, y los programas inflamatorios y de cicatrización se apagaban. El análisis transcriptómico mostró que los genes responsables de la respiración celular se encendían, y los genes de la inflamación se apagaban. El mismo patrón se observa en intervenciones conocidas que prolongan la vida, por ejemplo en la restricción calórica. Así pues, miR-128-3p es un interruptor común que, en condiciones normales, con la edad o ante una enfermedad, amortigua los genes beneficiosos y aviva los perjudiciales. Quita ese interruptor, y la célula regresa a su programa joven.
El trabajo va más allá de los ratones: en cerdos con distrofia de Duchenne, la supresión de miR-128-3p mejoró la función cardíaca, y el proteoma del miocardio se normalizó en parte. En las personas, las variantes genéticas en los loci de miR-128 se asocian con la fuerza de prensión y la función pulmonar, es decir, con esos mismos indicadores que se deterioran con el envejecimiento muscular. No es una coincidencia casual: miR-128-1 se encuentra en una región del genoma que sufrió una fuerte selección en los europeos, y está relacionada con la asimilación de la lactosa, pero también con la obesidad y la diabetes. La misma variación genética que ayudaba a los antepasados a sobrevivir al hambre puede hoy acelerar el envejecimiento muscular.
Todavía no está claro qué células del músculo son responsables del efecto: las fibras musculares, las células inmunitarias o los fibroblastos. La secuenciación de células individuales y la administración específica por tejido ayudarán a separar sus contribuciones. También es importante comprobar si la supresión de miR-128-3p prolonga la vida, y no solo mejora su calidad, y si el enfoque funciona en animales viejos con patología ya desarrollada. Pero ya hoy el anti-miR-128 puede convertirse en la base de una terapia para la sarcopenia, la insuficiencia cardíaca tras el infarto y la distrofia muscular de Duchenne, sobre todo teniendo en cuenta su buena tolerancia en primates. El ratón viejo colgado del alambre no es una simple curiosidad de laboratorio, sino el anticipo de un futuro en el que una sola molécula interruptora devuelve la juventud a los músculos.
El locus miR-128-1 se encuentra en una región del genoma que sufrió una de las selecciones más intensas en los europeos: está relacionado con la asimilación de la lactosa, pero también con la obesidad y la diabetes. La misma variación genética que ayudaba a los antepasados a sobrevivir al hambre puede hoy acelerar el envejecimiento muscular.
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