En la orquesta de la célula hay un afinador que apaga con demasiado empeño una nota importante. Esa nota es una marca química sobre la proteína que empaqueta el ADN, y cuando desaparece, la célula empieza a desafinar: repara peor sus genes y envejece más rápido. En la progeria de Hutchinson-Gilford, una rara enfermedad de envejecimiento acelerado, las células de los vasos sanguíneos pierden justamente esa marca. Los científicos decidieron averiguar quién tiene la culpa en la orquesta.
Resultó que el principal «silenciador» es una enzima llamada HDAC2. Retira la marca acetilo de la histona H4 en la posición 16, y sin esa marca el empaquetado del ADN se vuelve demasiado compacto. Entonces la célula no puede reparar con precisión las roturas de doble cadena del genoma y, en su lugar, recurre a un método tosco que acumula errores. En las células de los pacientes con progeria, esta enzima trabaja con demasiada actividad.
Los investigadores probaron distintas sustancias que impiden que la HDAC2 funcione. Una de ellas, aislada de una bacteria marina, elevó un 101 por ciento el nivel de la marca necesaria en las células vasculares de los pacientes. Las células tardaban más en dividirse: en el pasaje 20, la proporción de células en división pasó del 12 al 75 por ciento. El marcador de envejecimiento beta-galactosidasa se acumulaba tres veces más despacio, y los daños en el ADN disminuyeron.
Lo más potente fue la combinación del inhibidor de HDAC2 con el lonafarnib, un fármaco ya aprobado para tratar la progeria. Juntos mantuvieron la capacidad de división en el 84 por ciento de las células incluso después de un cultivo prolongado. Esto significa que la terapia combinada puede convertirse en una forma real de frenar el envejecimiento vascular de los pacientes.
Ahora los científicos tienen ante sí la tarea de crear inhibidores de HDAC2 más precisos, que no afecten a otras proteínas, y de probarlos en modelos animales de progeria. Si todo sale bien, la orquesta de la célula volverá a sonar limpia y los vasos de los pacientes se mantendrán jóvenes durante más tiempo.
El santacruzamato A, que mostró el mayor efecto en este trabajo, se aisló por primera vez de una cianobacteria marina y recibió su nombre en honor a la isla de Santa Cruz, donde se encontró. A pesar de las controversias sobre su selectividad, sigue siendo una herramienta útil para estudiar HDAC2 en las células.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.