Las anomalías cromosómicas asociadas a la edad en las células sanguíneas se conocen desde hace tiempo, pero estudiarlas era difícil: los métodos estándar no detectaban cambios que afectaban solo a una pequeña proporción de células. Este trabajo se sitúa junto a investigaciones que vinculan dichas anomalías con el riesgo de cáncer de sangre y otras enfermedades, así como con estudios genéticos sobre la pérdida del cromosoma Y. Sin embargo, para la mayoría de los cromosomas la base genética seguía siendo desconocida. Un nuevo método computacional permitió medir con precisión incluso desviaciones mínimas en el número de copias de cromosomas a partir de datos de secuenciación, lo que abrió el camino a un análisis a gran escala.
Los investigadores desarrollaron un método para limpiar los datos de secuenciación del genoma completo de ruidos técnicos, que permite estimar la proporción de células con un número anómalo de cromosomas con una precisión de hasta el 0,1%. Este enfoque se aplicó a los datos de 490 089 participantes del UK Biobank y 350 764 participantes de All of Us. Para cada cromosoma se calculó la desviación de la cobertura (cantidad de lecturas de ADN) respecto a lo esperado. Después se realizó una búsqueda de asociaciones de genoma completo entre estas desviaciones y millones de variantes genéticas heredadas, y también se estimó la heredabilidad a partir de gemelos y hermanos.
La pérdida del cromosoma X en mujeres y del cromosoma Y en hombres resultó ser fuertemente hereditaria: la correlación en gemelos monocigóticos alcanzaba 0,60–0,62, y la heredabilidad se estima en 52–62%. Para estos rasgos se identificaron 245 y 828 loci genéticos, respectivamente. Para diez tipos de aneuploidías autosómicas (copias extra o faltantes de otros cromosomas) se descubrieron 173 loci nuevos. Entre los hallazgos clave figuran variantes en genes del cinetocoro y del centrómero, que afectan de manera distinta a diferentes cromosomas, así como regiones repetitivas ICCE y DXZ4 en el cromosoma X, cuya longitud modifica varias veces el riesgo de pérdida del X. La aleatorización mendeliana no confirmó una relación causal entre la pérdida de cromosomas sexuales y la mayoría de las enfermedades, salvo una asociación débil con el cáncer de próstata.
El trabajo muestra por primera vez que la arquitectura genética de las distintas aneuploidías cromosómicas en sangre difiere sustancialmente. A diferencia de estudios previos, que se centraban en cromosomas concretos o usaban métodos menos sensibles, aquí se aplicó un enfoque unificado a todos los cromosomas y se obtuvieron estimaciones cuantitativas. Esto permite comparar los mecanismos de inestabilidad de distintos cromosomas y detectar vulnerabilidades específicas, por ejemplo las relacionadas con secuencias centroméricas. Los resultados también ponen en duda la opinión extendida sobre la fuerte influencia de la pérdida del cromosoma Y en la salud.
Las investigaciones futuras podrían orientarse a dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a las asociaciones descubiertas, en especial para los haplotipos centroméricos y las regiones repetitivas. Harán falta ensamblajes más precisos de las regiones centroméricas y enfoques pangenómicos. También es importante estudiar cómo se manifiestan estos efectos genéticos en distintos tipos de células sanguíneas y en otros tejidos, y si pueden influir en el riesgo de cáncer o en errores de la meiosis.
Los resultados influirán en la genética del envejecimiento, la oncología y la genómica de poblaciones, así como en la interpretación de hallazgos clínicos sobre anomalías cromosómicas en mosaico.
El siguiente paso será la caracterización funcional de las variantes identificadas, especialmente en genes del cinetocoro y repeticiones centroméricas, utilizando modelos celulares y edición del genoma.
El trabajo se relaciona directamente con preguntas sin resolver sobre por qué distintos cromosomas tienen diferente propensión a una segregación incorrecta durante la división celular y cómo las variantes heredadas en centrómeros y cinetocoros afectan la estabilidad del genoma. Es un problema clave de la biología celular y la genética, relevante para comprender enfermedades asociadas a la edad y el cáncer.
Una de las variantes estructurales detectadas, el cromosoma híbrido 13/22, surgió por una recombinación poco frecuente entre centrómeros y aparece en aproximadamente una de cada 30 personas de origen sur de Europa.
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