El trabajo va por libre: los vecinos más cercanos en el archivo se ocupan de la evolución, la transferencia horizontal de genes y las redes filogenéticas, no de la neurobiología del envejecimiento. Alrededor ya se han estudiado las orquestas celulares de genes, los predictores de enfermedades a partir de imágenes corporales, el ahorro de energía del corazón y los pulmones, la influencia de los genes y el ambiente en la conducta del adolescente, las llaves magnéticas en la espiral de la vida, la habituación de cerebros en miniatura, el estrés lumínico y la huida hacia la arena, y también por qué el mono vive más que el gato. Todos estos trabajos siguen la línea de buscar mecanismos que conectan genes, ambiente y fisiología, pero ninguno disecciona el circuito neuronal concreto que transmite la señal desde la hipoxia hasta la longevidad. Nuestro artículo llena ese hueco: no se limita a constatar que la hipoxia alarga la vida, sino que muestra qué células y qué moléculas son las responsables.
Los autores utilizaron el gusano modelo C. elegans, en el que activaron la respuesta hipóxica por vía genética: bien reprimiendo el gen vhl-1 (que marca al factor HIF-1 para su destrucción), bien introduciendo una forma estabilizada de HIF-1. Después comprobaron metódicamente qué neuronas y qué señales son necesarias o suficientes para prolongar la vida. Para ello emplearon promotores específicos de tejido, con el fin de encender o apagar genes solo en determinadas células, así como interferencia de ARN para reprimir genes de forma temporal. La esperanza de vida se midió con métodos estándar, y la actividad del gen marcador de longevidad fmo-2 se siguió mediante un reportero fluorescente. Además, evaluaron la salud de los gusanos: la frecuencia de deglución, la velocidad de natación y el movimiento.
El resultado principal es el mapa del circuito neuronal de la longevidad hipóxica. La estabilización de HIF-1 en las neuronas serotoninérgicas ADF prolonga la vida un 26%, y en las neuronas NSM, un 23%. Ahora bien, la serotonina de las ADF es necesaria y suficiente para el efecto, mientras que la de las NSM no lo es. Después, la señal pasa al receptor SER-7, que debe encontrarse precisamente en el interneurón GABAérgico RIS: si se elimina esta neurona, la prolongación de la vida desaparece, y si se devuelve el receptor solo al RIS, el efecto se recupera. Además de la serotonina, en el circuito participan la tiramina (un análogo de la adrenalina) de la neurona RIM y su receptor TYRA-3, así como el neuropéptido NLP-17 con los receptores NPR-37 y NPR-43. Las neuronas sensibles al oxígeno (URX, AQR, PQR y BAG) actúan más abajo en el circuito que las ADF. Todas estas señales confluyen en la activación del gen fmo-2 en el intestino, que es el que pone en marcha la longevidad.
A diferencia de los trabajos vecinos, que describen correlaciones o mecanismos generales, este artículo ofrece un esquema preciso: qué células, qué moléculas y en qué orden transmiten la señal desde la hipoxia hasta la longevidad. Es la primera disección detallada de un circuito así para la respuesta hipóxica. Antes se sabía que la hipoxia alarga la vida, pero no se entendía cómo llega la señal desde el sistema nervioso hasta la periferia. Ahora está claro que los nodos clave son las neuronas serotoninérgicas ADF, el receptor SER-7 del interneurón RIS, la vía de la tiramina y el neuropéptido NLP-17. Estos componentes pueden convertirse en dianas de intervenciones farmacológicas que activen solo los lados beneficiosos de la respuesta hipóxica, sin provocar efectos secundarios como el crecimiento de vasos o tumores.
El tema puede desarrollarse en varias direcciones. En primer lugar, hay que averiguar cómo cambia exactamente la actividad de las neuronas al activarse la respuesta hipóxica: si aumenta o disminuye la frecuencia de las señales, o si lo importante es un ritmo pulsátil. Para ello serán útiles la imagen de calcio y la optogenética. En segundo lugar, es importante comprobar hasta qué punto este circuito se conserva en los mamíferos: si existen equivalentes de las neuronas serotoninérgicas ADF, del receptor SER-7 y del neuropéptido NLP-17 en ratones y en personas. En tercer lugar, conviene estudiar cómo interactúa este circuito con otras vías conocidas de la longevidad, por ejemplo con la señalización de la insulina o la restricción calórica.
Los resultados pueden influir en la gerontología y la neurobiología, al proponer nuevas dianas para fármacos contra el envejecimiento. También son importantes para entender cómo el sistema nervioso gobierna la fisiología de todo el organismo en respuesta al estrés.
El siguiente paso es comprobar cómo afecta la activación o la represión de estas neuronas a la actividad de todo el circuito, con ayuda de la optogenética y la imagen de calcio. Después habrá que investigar si este circuito se conserva en los mamíferos y probar a actuar farmacológicamente sobre los receptores SER-7 o TYRA-3 en ratones.
El trabajo se relaciona directamente con un problema sin resolver de la gerontología: cómo activar los lados beneficiosos de la respuesta al estrés (hormesis) sin provocar efectos secundarios dañinos. La respuesta hipóxica en los mamíferos puede favorecer el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, por lo que es importante encontrar los componentes que se ocupan solo de la longevidad. Este artículo demuestra que esas funciones pueden separarse en el nivel de neuronas y receptores concretos, lo que abre el camino a una terapia selectiva.
El gusano C. elegans tiene solo 302 neuronas, y los científicos conocen a cada una por su nombre. En este trabajo aparecen neuronas llamadas ADF, NSM, RIS, RIM, BAG, URX, AQR y PQR: todo un zoológico, pero cada una desempeña su papel en el circuito de la longevidad.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.