El interruptor de la red nerviosa: cómo un gusano activa la longevidad imitando la falta de oxígeno ✎ bioRxiv

Imaginen un interruptor en una casa vieja: un solo clic y se enciende la luz en todas las habitaciones. El diminuto gusano Caenorhabditis elegans tiene un interruptor parecido, solo que en lugar de luz activa un programa de longevidad. El clic es una señal de falta de oxígeno que pone en marcha un antiguo mecanismo de supervivencia llamado respuesta hipóxica. Antes se sabía que, si ese interruptor se enciende de forma artificial, el gusano vive más. Pero cómo llega exactamente la señal desde el sistema nervioso hasta los órganos seguía siendo un pasillo a oscuras.

Los autores del nuevo trabajo se propusieron recorrer todo el cableado. Usaron un gusano en el que la respuesta hipóxica se activaba genéticamente: o bien silenciaban el gen vhl-1, que en condiciones normales apaga la proteína HIF-1, o bien introducían una forma estabilizada de HIF-1. Después comprobaron metódicamente qué neuronas y qué señales son necesarias o suficientes para prolongar la vida. Para ello emplearon promotores específicos de tejido, con el fin de encender o apagar genes solo en determinadas células, así como interferencia de ARN para silenciar genes de forma temporal.

Después, la señal pasa al receptor SER-7, que debe encontrarse precisamente en la interneurona GABAérgica RIS. Si se elimina esa neurona, la prolongación de la vida desaparece, y si se devuelve el receptor solo a RIS, el efecto se restaura. Además de la serotonina, en la cadena participan la tiramina (un análogo de la adrenalina) procedente de la neurona RIM y su receptor TYRA-3, así como el neuropéptido NLP-17 con los receptores NPR-37 y NPR-43. Las neuronas sensibles al oxígeno (URX, AQR, PQR y BAG) actúan más abajo en la cadena que ADF.

Todas estas señales confluyen en la activación del gen fmo-2 en el intestino, que es el que pone en marcha la longevidad. Es parecido a como un operador de la red eléctrica va cerrando interruptores en cadena para que la corriente llegue al aparato adecuado. Antes no estaba claro qué células y qué moléculas concretas transmiten la señal desde la hipoxia hasta la longevidad. Ahora el mapa de la cadena está claro, y señala posibles dianas para fármacos que podrían activar solo los lados beneficiosos de la respuesta hipóxica, sin provocar efectos secundarios como el crecimiento de vasos sanguíneos o de tumores.

Así, el interruptor de la red nerviosa del gusano resultó no ser un simple apagador, sino todo un sistema de transmisión de señales. Quizá los mamíferos tengan equivalentes de estas neuronas y receptores, y entonces habrá ocasión de crear fármacos que frenen el envejecimiento sin tocar los lados dañinos de la hipoxia. Por ahora, el gusano C. elegans sigue siendo un modelo cómodo, en el que se puede seguir cada cable de principio a fin.