La population mondiale vieillit : en 2050, les personnes de plus de 60 ans représenteront environ 22 % de l'humanité. Le vieillissement reste le principal facteur de risque des maladies neurodégénératives, et le cerveau perd alors ses vaisseaux, sa myéline et sa capacité à produire de nouveaux neurones. On sait depuis longtemps que la composition des microbes intestinaux change avec l'âge, mais on ignorait si l'on pouvait, en agissant sur le microbiote, inverser les signes cellulaires du vieillissement cérébral. Ce travail fait figure de cas à part : dans les archives, les voisins immédiats étudient le vieillissement du cerveau sous d'autres angles, par exemple les cartes de l'âge cérébral ou l'effet de l'exercice physique, mais personne n'avait relié directement l'élimination des microbes au rajeunissement simultané de plusieurs types de cellules.
Chez des souris âgées de 24 mois (soit environ 70 à 75 ans en équivalent humain), la microbiote intestinale a été détruite pendant 30 jours par un cocktail de quatre antibiotiques : ampicilline, néomycine, vancomycine et métronidazole. La première semaine, les médicaments étaient administrés deux fois par jour par sonde, puis ajoutés à l'eau de boisson pendant trois semaines. Les souris témoins recevaient de l'eau ordinaire. Ensuite, des noyaux cellulaires ont été extraits du cerveau et l'ARN de 45 089 noyaux isolés de l'hippocampe et du cortex a été séquencé. En parallèle, on a mesuré la densité des vaisseaux, le nombre de nouveaux neurones grâce au marqueur BrdU, l'expression des protéines de la myéline et l'activation de la microglie. Les taux de 41 cytokines ont été contrôlés séparément dans le plasma et le cerveau, puis le taux d'éotaxine-1 a été manipulé : on l'a injecté à des souris sous antibiotiques, ou on l'a bloqué par un anticorps chez des souris sans antibiotiques.
La destruction du microbiote a provoqué de vastes remaniements de la transcription dans tous les principaux types de cellules cérébrales, sans modifier leur nombre relatif. Dans le cortex, la densité des vaisseaux sanguins a augmenté et l'expression de la claudine-5, protéine des jonctions serrées, s'est renforcée, ce qui indique un renforcement de la barrière hémato-encéphalique. Dans le corps calleux, le nombre de nouveaux oligodendrocytes et la teneur en myéline ont progressé. Dans le gyrus denté de l'hippocampe, la prolifération des cellules souches et le nombre de nouveaux neurones ont augmenté, tandis que le nombre de cellules sénescentes diminuait. La microglie s'est moins activée : la surface Iba1 et le marqueur de phagocytose CD68 ont reculé. Dans le plasma, les taux de 18 molécules inflammatoires ont baissé, et dans le cortex ceux de 21 molécules, avec sept molécules communes aux deux compartiments. Parmi elles, l'éotaxine-1 (CCL11) s'est distinguée : son taux a diminué à la fois dans le sang et dans le cerveau. Lorsqu'on rendait de l'éotaxine-1 recombinante aux souris pendant l'antibiothérapie, la croissance des vaisseaux et la neurogenèse étaient annulées. À l'inverse, le blocage de l'éotaxine-1 par un anticorps chez des souris âgées sans antibiotiques a reproduit nombre d'effets : les vaisseaux sont devenus plus denses, la neurogenèse s'est intensifiée, la microglie s'est calmée, et les souris se sont montrées moins anxieuses dans le champ ouvert et ont mieux mémorisé les objets nouveaux.
Ce travail se distingue de ses voisins d'archive en ce qu'il relie pour la première fois l'élimination du microbiote au rajeunissement simultané des vaisseaux, de la myéline, de la neurogenèse et des cellules immunitaires du cerveau, alors que d'autres études se concentrent sur un seul aspect du vieillissement ou utilisent d'autres interventions, comme l'exercice physique. Les auteurs ne se sont pas contentés de décrire une corrélation : ils ont prouvé le rôle causal d'un facteur humoral unique, l'éotaxine-1. Cela fait passer l'axe intestin-cerveau du domaine des considérations générales à celui de cibles moléculaires concrètes.
Le sujet pourrait évoluer vers l'identification d'autres métabolites microbiens et cytokines qui transmettent les signaux de l'intestin au cerveau. Il faudra des cartes des récepteurs de cytokines propres à chaque type cellulaire et des expériences fonctionnelles avec leur blocage. Une autre question reste ouverte : quelles bactéries, ou quels produits bactériens, déclenchent précisément la production d'éotaxine-1 dans l'intestin, et peut-on obtenir le même effet avec des probiotiques ou un régime alimentaire, sans recourir aux antibiotiques.
Ces résultats pourraient influencer la mise au point de traitements des troubles cognitifs liés à l'âge et, peut-être, des stades précoces de la maladie d'Alzheimer, où une dysbiose a déjà été observée. Le blocage pharmacologique de l'éotaxine-1 ou la modulation du microbiote pourraient compléter les stratégies existantes de préservation de la santé cérébrale.
Vérifier si l'effet persiste chez les souris femelles et chez des animaux modèles de neurodégénérescence. Déterminer quelles souches microbiennes ou quels métabolites régulent précisément le taux d'éotaxine-1, et tester des interventions plus sélectives, par exemple la transplantation de certaines bactéries ou le blocage du récepteur de l'éotaxine-1.
Ce travail touche à un problème fondamental de la biologie du vieillissement : les modifications des tissus liées à l'âge sont-elles réversibles sous l'effet de signaux systémiques ? Il relie la dysbiose à la sénescence cellulaire et à la neuro-inflammation, mais laisse ouverte la question de savoir à quel point ces mécanismes sont conservés chez l'humain et si les résultats obtenus chez la souris peuvent être transposés à l'homme.
L'éotaxine-1 a été associée pour la première fois au vieillissement cérébral en 2011, lorsque son taux sanguin corrélait avec un déclin de la mémoire chez l'humain, et que l'injection de cette protéine à de jeunes souris dégradait leur neurogenèse. On découvre aujourd'hui que sa source pourrait ne pas être seulement le cerveau, mais aussi l'intestin, où les éosinophiles s'accumulent avec l'âge.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.