Le vieillissement immunitaire (immunosénescence) est à la base de la vulnérabilité aux infections liée à l'âge et de l'inflammation chronique. Jusqu'ici, l'attention s'est surtout portée sur la diminution du pool de lymphocytes T naïfs et l'accumulation de cellules mémoire. Une question restait toutefois ouverte : les lymphocytes T naïfs restants conservent-ils une fonction pleine et entière ? La plupart des atlas du vieillissement ont été établis à partir du sang périphérique ou du thymus, tandis que la moelle osseuse, niche stable de l'hématopoïèse, restait peu étudiée. Ce travail comble cette lacune en analysant la moelle osseuse de 15 donneurs âgés de 3 à 91 ans.
À partir de la moelle osseuse de 15 donneurs sains répartis en cinq groupes d'âge, les chercheurs ont isolé les cellules immunitaires CD45+ et réalisé un séquençage apparié de l'ARN de cellules uniques (scRNA-seq) et des récepteurs des lymphocytes T (scTCR-seq). En complément, la cytométrie en flux a permis d'évaluer la proportion de lymphocytes T naïfs CD8+ dans le sang de 388 donneurs. Les tests fonctionnels comprenaient une stimulation des lymphocytes T par des anticorps anti-CD3/CD28, l'analyse des marqueurs d'activation (CD69, CD25), de la prolifération et de la cytotoxicité. Pour vérifier le rôle d'ANXA1, des souris invalidées pour le gène Anxa1 et des modèles de vieillissement ont été utilisés : vieillissement induit par la doxorubicine, vieillissement induit par les UV et vieillissement naturel.
Le principal changement lié à l'âge dans le compartiment des lymphocytes T de la moelle osseuse est la réduction de la proportion de lymphocytes T naïfs CD8+ (R = −0,91, P < 0,001). Parmi les cellules naïves restantes apparaît une sous-population exprimant ANXA1 en surface, dont la proportion augmente avec l'âge. Les cellules ANXA1+ conservent un phénotype naïf, mais présentent des signes de sénescence : p16INK4a élevé, activation et prolifération réduites, enrichissement en signatures SASP. Chez la souris, l'invalidation d'Anxa1 renforce l'activation, la production d'IFNγ et la dégranulation des lymphocytes T CD8+, et le transfert de lymphocytes T CD8+ Anxa1-/- inhibe la croissance du mélanome B16-F10. Les lymphocytes T naïfs CD8+ ANXA1- détruisent sélectivement les fibroblastes sénescents in vitro et réduisent les marqueurs de sénescence in vivo. Le transfert mensuel de lymphocytes T naïfs CD8+ ANXA1- à des souris âgées de 13 mois améliorait les performances physiques, réduisait les marqueurs de sénescence dans les tissus, rajeunissait le profil immunitaire de la moelle osseuse et augmentait la survie médiane de plus de 30 semaines.
Ce travail montre que l'immunosénescence n'est pas seulement un épuisement quantitatif, mais aussi une modification qualitative des lymphocytes T naïfs : l'accumulation d'une sous-population dysfonctionnelle ANXA1+. Cela change la vision du compartiment naïf comme un pool homogène de cellules au repos. La découverte d'ANXA1 comme frein interne de la cytotoxicité et marqueur des lymphocytes T sénescents offre une nouvelle cible pour le diagnostic et la thérapie des troubles liés à l'âge. En outre, le principe d'une « sénolytique endogène » est démontré : les cellules immunitaires de l'organisme peuvent éliminer sélectivement les cellules sénescentes, ce qui ouvre la voie à une thérapie cellulaire du vieillissement.
Il faut déterminer comment ANXA1 réprime précisément la fonction des lymphocytes T au niveau moléculaire et quels signaux contrôlent son expression. L'étude du répertoire TCR des cellules ANXA1- et de leur comportement dans des conditions non stériles, proches de la vie réelle, est prometteuse. Le développement de petites molécules ou d'anticorps bloquant ANXA1 est envisageable comme alternative à la thérapie cellulaire. Il importe aussi de vérifier la reproductibilité des effets sur d'autres modèles de vieillissement et d'autres espèces.
Les résultats peuvent influencer la gérontologie, l'immunologie, l'oncologie et la médecine régénérative, en proposant une nouvelle classe de sénolytiques fondés sur les cellules immunitaires et un biomarqueur du vieillissement immunitaire.
Étudier le mécanisme d'action d'ANXA1 dans les lymphocytes T, y compris les voies de signalisation et l'interaction avec les récepteurs. Mener des essais précliniques sur des modèles de maladies liées à l'âge et évaluer la sécurité d'un transfert cellulaire à long terme.
Ce travail est directement lié au problème de la réversibilité du vieillissement immunitaire et à la recherche de biomarqueurs cellulaires de dysfonction. Il touche aussi à une question fondamentale : comment les cellules sénescentes échappent-elles à la surveillance immunitaire et comment rétablir cette surveillance ?
La durée de vie médiane des souris ayant reçu des lymphocytes T naïfs CD8+ ANXA1- a augmenté de plus de 30 semaines, ce qui correspond, en âge humain, à environ 100 ans.
L'idée d'un rajeunissement par transfusion de jeunes cellules immunitaires fait écho au roman d'Aldous Huxley « Le Meilleur des mondes », où le maintien de la jeunesse repose sur une hormonothérapie, et au film « Self/less » (2015), où la transfusion de sang de jeunes donneurs arrête le vieillissement.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.