Le faisceau laser d'un microscope à trois photons fonctionne comme une lampe torche qui éclaire à travers une eau trouble. Plus on veut éclairer profond, plus l'eau diffuse la lumière et plus l'image devient sombre. Pour ne pas surchauffer le tissu, la puissance du laser est limitée, il faut donc tirer le maximum de la forme du faisceau et de la méthode de correction des aberrations.
Habituellement, la taille du faisceau est fixée à l'avance et les aberrations sont corrigées à l'aide d'un ensemble de « lentilles » standard — les modes de Zernike. Mais, comme l'ont découvert les auteurs, avec un faisceau réduit, ces modes ne sont plus indépendants : corriger l'un commence à perturber l'autre. Le réglage s'éternise, le point focal se déplace et l'image se dégrade.
La solution consiste à choisir dynamiquement à la fois la taille du faisceau et l'ensemble des modes de correction pour chaque profondeur. On rétrécit le faisceau et on adapte les modes à ce faisceau étroit. Le réglage converge alors plus vite, le foyer reste en place et le signal provenant des couches profondes du cerveau est renforcé. Sur des souris vivantes, cela a permis d'obtenir des images plus nettes des cellules nerveuses à grande profondeur avec une puissance laser sans danger.
La microscopie à trois photons utilise une lumière infrarouge qui est moins diffusée par les tissus biologiques que la lumière visible — c'est pourquoi elle permet de regarder dans le cerveau à plus d'un millimètre de profondeur.