Le vieillissement s'accompagne de dérèglements du métabolisme énergétique : les cellules détectent moins bien les nutriments, les mitochondries fonctionnent moins efficacement et les rythmes journaliers d'utilisation des macronutriments s'estompent. L'AMPK, ou protéine kinase activée par l'AMP, sert de régulateur central du métabolisme : elle s'active lorsque la cellule manque d'énergie et déclenche des processus qui économisent les ressources. La restriction calorique et certaines interventions géroprotectrices activent l'AMPK, et chez les mutants de vers et de mouches à longue durée de vie, cette voie est souvent renforcée. Cependant, les activateurs pharmacologiques directs et spécifiques de l'AMPK dans le contexte du vieillissement ont été très peu étudiés. Le MK-8722 est un activateur puissant et hautement spécifique de toutes les isoformes de l'AMPK, qui a montré des bénéfices dans des modèles de maladies métaboliques, mais son effet sur la durée de vie et le vieillissement en bonne santé restait inconnu.
L'étude a été menée sur deux modèles : le nématode Caenorhabditis elegans et des souris de la lignée C57BL/6JRj. Les vers de type sauvage et les mutants du gène csb-1 (modèle de progéria de Cockayne) ont reçu du MK-8722 à la concentration de 70 µM à partir du stade larvaire tardif L4, avec transfert sur des boîtes fraîches contenant le médicament aux 5e et 10e jours. La durée de vie a été évaluée manuellement par la survie, ainsi qu'automatiquement par la mobilité sur des scanners. Pour vérifier la spécificité, des vers knock-out pour l'AMPK (aak-2) et des vers portant une forme constamment active de l'enzyme ont été utilisés. Les souris âgées de 18 mois ont reçu un aliment purifié contenant du MK-8722 à la dose de 50 ppm (environ 4 mg/kg par jour) pendant 6 mois. Chez les animaux, on a mesuré la masse corporelle, la composition corporelle (EchoMRI), la consommation alimentaire, la dépense énergétique, le quotient respiratoire, la glycémie, les enzymes hépatiques et l'indice de fragilité. Après euthanasie, une analyse métabolomique du foie et des reins a été réalisée, ainsi qu'un séquençage de l'ARN du foie.
Chez les vers de type sauvage et les mutants csb-1(ok2335), le traitement par MK-8722 a prolongé la vie d'environ 13 %. L'effet disparaissait chez les vers dépourvus d'AMPK et chez ceux portant une enzyme constamment active, ce qui confirme une action passant bien par l'AMPK. Le médicament n'a affecté ni la fécondité quotidienne ni la fécondité totale, ni en autofécondation ni en accouplement. L'analyse automatique a montré que le MK-8722 repoussait l'âge auquel 25 % des vers mouraient et augmentait la période de mobilité élevée. Chez les souris recevant du MK-8722, la masse corporelle et le pourcentage de graisse ont moins augmenté en 6 mois, l'effet étant plus marqué chez les femelles. Chez les femelles traitées, la consommation alimentaire a diminué d'environ 8 %. La glycémie à jeun des souris sous MK-8722 n'augmentait pas avec l'âge, contrairement aux témoins. Le quotient respiratoire pendant la phase sombre était plus élevé, ce qui indique une meilleure préservation du rythme circadien du métabolisme. Dans le sérum, les acides gras libres et les marqueurs de lésion hépatique (ASAT et ALAT) ont diminué. Dans les reins et le foie, les niveaux d'ATP, de créatine phosphate et d'hexoses phosphates ont augmenté, ainsi que ceux des acides biliaires, dont l'acide lithocholique. Le transcriptome du foie a montré une activation des gènes de la biosynthèse des stéroïdes et une atténuation de la signalisation inflammatoire de l'interféron.
Ce travail montre pour la première fois qu'un activateur pharmacologique direct de l'AMPK peut prolonger la vie et améliorer la santé dans des modèles de vieillissement normal. Cela soutient l'idée que l'AMPK est une cible clé pour les interventions géroprotectrices. Le lien entre l'activation de l'AMPK et l'augmentation du taux d'acide lithocholique suggère une régulation bidirectionnelle : l'acide lithocholique active l'AMPK, et l'AMPK, à son tour, renforce la synthèse des acides biliaires. Cela pourrait faire partie d'un mécanisme commun par lequel la restriction calorique et les activateurs pharmacologiques de l'AMPK ralentissent le vieillissement.
Une direction prometteuse sera l'étude des effets à long terme du MK-8722 sur la durée de vie des souris, en particulier compte tenu de l'hypertrophie cardiaque et rénale observée. Il est important de déterminer si ces changements sont pathologiques ou réversibles, comme le suggèrent les données sur leur ressemblance avec le « cœur d'athlète ». Il faudrait aussi tester l'action du MK-8722 sur des modèles de progéria de Cockayne avec des phénotypes induits par les UV, plus proches de la maladie humaine. Comprendre le rôle des acides biliaires, en particulier l'acide lithocholique, dans la géroprotection pourrait mener à de nouvelles stratégies combinées.
Les résultats pourraient influencer le développement de médicaments contre les troubles métaboliques liés à l'âge et, éventuellement, les essais cliniques d'activateurs de l'AMPK. Pour la gérontologie, c'est un pas vers la reproduction pharmacologique des effets de la restriction calorique.
Les prochaines étapes comprennent la mesure de la durée de vie des souris ayant reçu du MK-8722 et l'évaluation de la réversibilité de l'hypertrophie cardiaque et rénale. Il faut aussi vérifier les effets du médicament sur les vers csb-1 exposés aux UV et dans les modèles murins du syndrome de Cockayne.
En gérontologie, la question reste ouverte de savoir si l'on peut reproduire pharmacologiquement les effets géroprotecteurs de la restriction calorique sans effets indésirables. Ce travail relie l'activation de l'AMPK à l'augmentation du taux d'acide lithocholique, un médiateur connu de la restriction calorique, et montre qu'une telle stratégie peut améliorer la santé sans nuire manifestement à la fonction reproductrice. La sécurité à long terme des activateurs de l'AMPK reste un problème non résolu en raison de l'hypertrophie cardiaque et rénale.
L'acide lithocholique, dont le taux augmentait chez les souris sous MK-8722, a récemment été reconnu comme un puissant géroprotecteur : son administration à des souris âgées reproduisait de nombreux effets de la restriction calorique et prolongeait la vie.
Dans le roman de Peter Watts « Vision aveugle », les vampires possèdent un métabolisme ultra-efficace qui leur permet de survivre avec un minimum de ressources. L'activation de l'AMPK, comme dans ce travail, est un pas vers une telle économie métabolique, mais sans les gènes de vampire.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.