Le vieillissement accélère la quasi-totalité des maladies chroniques, ce qui rend la recherche de mécanismes communs du ralentissement du vieillissement essentielle en médecine. Le programme ITP a déjà identifié plusieurs substances qui prolongent la vie des souris, mais les traces moléculaires de ces interventions dans les différents tissus restent mal connues. Ce travail fait figure d'exception : les études voisines de l'archive portent sur la fluidité cellulaire, le vieillissement épigénétique et la prédiction de la réponse aux traitements, mais elles ne fournissent pas de portrait métabolique multi-tissus de la longévité.
Des souris mâles UM-HET3 ont été nourries à partir de l'âge de 4 mois avec de la rapamycine, de l'acarbose, du 17α-estradiol, de la canagliflozine, ou soumises à une restriction calorique de 40%. À 12 mois, le plasma, la graisse, le cerveau, le foie, les muscles et les reins ont été prélevés. Les métabolites ont été mesurés par spectrométrie de masse. La prédiction de la prolongation de la vie reposait sur le gradient boosting XGBoost. Pour que le classement des métabolites ne dépende pas du choix aléatoire des paramètres initiaux, le modèle a été lancé 1000 fois et les valeurs médianes de l'importance des variables ont été retenues.
Le modèle distinguait les souris soumises à l'une des cinq interventions des souris témoins dans les sept tissus. Parmi les métabolites qui expliquent la moitié de la force prédictive, seuls deux apparaissaient dans plusieurs tissus : l'ergothionéine et le diacylglycérol DG 43:8. L'ergothionéine augmentait dans le cerveau et le plasma sous les cinq interventions, et dans les muscles sous quatre d'entre elles. La cardiolipine 72:8 augmentait dans les muscles sous toutes les interventions. Dans le plasma, un glissement vers les triacylglycérols polyinsaturés à longue chaîne a été confirmé.
Ce travail montre que différents moyens de prolonger la vie provoquent des décalages métaboliques comparables, même si la plupart des changements restent spécifiques à chaque tissu. Contrairement aux études voisines, qui portaient sur un seul tissu ou un seul type d'intervention, on compare ici pour la première fois de façon systématique sept tissus et cinq interventions avec une même méthode. Cela permet de distinguer les marqueurs généraux de la longévité des effets propres à un médicament donné.
La méthode pourrait s'appliquer à l'humain : mesurer les métabolites sanguins après une courte cure médicamenteuse et les comparer aux profils des souris à longue vie. Cela accélérerait la sélection de candidats médicaments anti-âge. Des vérifications seront nécessaires sur d'autres lignées de souris et sur des médicaments qui ne prolongent pas la vie, afin de confirmer la spécificité.
Les résultats auront des retombées sur la gérontologie, la pharmacologie du vieillissement et la mise au point de biomarqueurs de l'âge.
Vérifier si le modèle distingue les médicaments sans effet sur la durée de vie et reproduire l'analyse chez les femelles et sur d'autres lignées de souris.
On ne sait toujours pas si les métabolites identifiés sont la cause du ralentissement du vieillissement ou la conséquence de processus protecteurs. La question des différences entre sexes reste ouverte : chez les femelles, le modèle n'a pas fonctionné, ce qui signale des mécanismes d'action encore inconnus.
L'ergothionéine est un antioxydant que les mammifères ne savent pas fabriquer eux-mêmes. Ce sont les champignons qui la produisent, et les souris l'obtiennent par l'alimentation grâce à un transporteur dédié, OCTN1.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.