Le vieillissement est une défaillance progressive de tous les systèmes de l'organisme, qui augmente le risque de maladie et de mort. Parmi les interventions connues, la rapamycine se distingue comme l'une des plus prometteuses : elle prolonge la vie depuis les levures jusqu'aux mammifères en inhibant la voie de signalisation mTOR. Mais son action est inégale : son effet dépend de la dose, du moment, du sexe et du type de tissu. Jusqu'ici, on ne savait pas quelles cellules étaient responsables de la prolongation de la vie, lesquelles restaient neutres, et lesquelles pouvaient même être affectées négativement. Ce travail se situe à l'écart de ses voisins d'archive, mais il côtoie des recherches sur le vieillissement cellulaire et sur la perte de sens dans le vieillissement, ce qui trace une direction : des mécanismes généraux vers une carte cellulaire.
Les chercheurs ont nourri des mouches Drosophila melanogaster avec de la rapamycine à la dose de 20 µM, qui prolongeait la vie de façon fiable. Ils ont ensuite prélevé les têtes et les corps de mâles et de femelles à quatre âges : 7, 30, 50 et 70 jours. Les noyaux cellulaires ont été isolés par tri, puis l'ARN a été séquencé sur la plateforme 10x Genomics. Au total, 28 bibliothèques et 505 731 noyaux de qualité ont été obtenus. Les types cellulaires ont été identifiés en transférant les étiquettes d'atlas précédents et en vérifiant manuellement les marqueurs. Pour évaluer le vieillissement, des « horloges » spécifiques à chaque type cellulaire ont été entraînées sur les échantillons témoins, puis l'âge prédit après traitement a été comparé.
La rapamycine a provoqué des changements très variables selon le type cellulaire. Les tissus reproducteurs affichaient le plus grand nombre de gènes différentiellement exprimés : 7 des 15 types cellulaires les plus réactifs. Le corps gras, les entérocytes, les oenocytes, la corde nerveuse ventrale et les muscles indirects du vol réagissaient aussi fortement. Les neurones et la glie changeaient peu. L'expression de Fkbp12, cofacteur de la rapamycine, était corrélée positivement au nombre de gènes modifiés. Dans les cellules vieillissantes est apparue une signature commune de 469 gènes, appelée Convergent Aging Trajectory (CAT). Les noyaux à forte expression CAT s'accumulaient avec l'âge et diminuaient après traitement, l'effet étant plus marqué chez les femelles. Chez celles-ci, la rapamycine réduisait l'âge prédit dans les tissus nerveux et musculaires, préservait le nombre de noyaux musculaires et améliorait l'escalade. Chez les mâles de 30 jours, de nombreux types cellulaires montraient une réponse neutre, voire négative, et la protection n'apparaissait que plus tard.
Ce travail se distingue de ses voisins d'archive en offrant la première carte de l'action de la rapamycine à l'échelle de chaque cellule de tout l'organisme. Les études voisines décrivent le vieillissement comme une perte de sens ou une modification de la méthylation, mais sans le relier à une intervention médicamenteuse précise. Ici, on montre que la rapamycine ne frappe pas toutes les cellules, mais un état commun, le CAT, qui émerge dans différents tissus. Cela change le regard sur la géroprotection : au lieu de chercher une cible universelle, on peut chercher des états cellulaires communs sensibles au médicament.
Le sujet peut être développé en vérifiant si des états de type CAT existent chez les mammifères et chez l'humain. Il est aussi important de mesurer à quel point la rapamycine pénètre dans les différents tissus, en particulier le cerveau, pour comprendre pourquoi les neurones réagissent peu. La combinaison avec la métabolomique et la protéomique montrera si le CAT est la cause d'une dérive métabolique ou la conséquence d'une adaptation au stress. Enfin, on peut chercher d'autres interventions qui agissent sur des états de type CAT et les combiner avec la rapamycine.
Les résultats influenceront la gérontologie, la pharmacologie du vieillissement et la médecine de précision. L'atlas Rapa-FCA deviendra une ressource pour étudier les différences entre les sexes dans la réponse aux médicaments et pour concevoir des stratégies de prolongation de la vie ciblant les cellules.
Prochaines étapes : mesurer la pharmacocinétique de la rapamycine dans différents tissus de la mouche, vérifier le CAT chez la souris et chez l'humain, et tester des combinaisons de médicaments agissant sur différents aspects du CAT.
Pour la gérontologie, une question reste ouverte : pourquoi certaines cellules vieillissent-elles plus vite que d'autres et pourquoi les interventions agissent-elles de façon sélective ? Ce travail relie cela à l'accumulation de l'état commun CAT, mais n'explique pas ce qui déclenche son apparition. On ne sait pas non plus dans quelle mesure le CAT est universel d'une espèce à l'autre, ni s'il peut servir de biomarqueur du vieillissement chez l'humain.
La rapamycine a été découverte dans un échantillon de sol de l'île de Pâques et nommée d'après le nom local de l'île : Rapa Nui. Sa molécule pèse 914,2 daltons, ce qui est assez lourd pour un médicament, et cela l'empêche peut-être de pénétrer dans le cerveau.
L'idée d'un état de vieillissement commun que l'on pourrait supprimer par un médicament fait écho au roman d'Aldous Huxley « Le Meilleur des mondes », où les gens prennent du soma pour rester jeunes et stables, même si, en réalité, la rapamycine n'agit pas de façon aussi totale.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.