Dans la moelle osseuse de chaque être humain, il y a un orchestre de cellules qui jouent chaque jour la symphonie du sang : les érythrocytes transportent l'oxygène, les leucocytes défendent contre les infections, les plaquettes réparent les lésions. Les chefs d'orchestre, ce sont les cellules souches hématopoïétiques, des cellules rares capables de donner naissance à n'importe quelle cellule du sang. Tant que l'orchestre est jeune, toutes les parties sonnent de façon coordonnée. Mais avec l'âge, certains musiciens se mettent à jouer faux : ce sont les cellules vieillissantes, qui ont cessé de se diviser sans pour autant quitter la scène. Elles libèrent des substances inflammatoires, comme un violoniste qui tousse fort pendant les silences et fait perdre le rythme aux autres. À cause d'elles, les cellules souches jouent de plus en plus la même partition, celle des cellules myéloïdes responsables de l'inflammation, tandis que les lymphocytes, garants de l'immunité, restent sans notes. L'immunité s'affaiblit, l'inflammation s'aggrave et le risque de leucémie augmente.
Les chercheurs ont donc décidé d'écarter les musiciens qui jouent faux. Ils ont d'abord utilisé des souris génétiquement modifiées chez lesquelles les cellules à gène p16 actif, marqueur du vieillissement, peuvent être tuées sélectivement par le ganciclovir. Les souris ont été traitées de 12 à 24 mois, puis les chercheurs ont examiné le fonctionnement de la moelle osseuse. Le résultat a été saisissant : après le nettoyage, la fréquence des cellules souches fonctionnelles est passée de 1 sur 83 à 1 sur 11, ce qui a presque rejoint celle des jeunes donneurs (1 sur 9). L'équilibre des lignées sanguines s'est rétabli : le déséquilibre myéloïde a diminué, les lymphocytes sont devenus plus nombreux. Les cellules de soutien de la moelle osseuse, le stroma, se sont elles aussi ranimées : elles libéraient moins de molécules inflammatoires et aidaient mieux les cellules souches à se multiplier en culture.
Mais le modèle génétique reste une astuce de laboratoire, intransposable en clinique. Les chercheurs ont donc testé un nouveau médicament, le 753b, qui détruit les protéines BCL-2 et BCL-XL. Ces protéines protègent les cellules vieillissantes de la mort, et le 753b les en prive. Des souris âgées d'environ 22 mois ont reçu huit injections du médicament, à trois jours d'intervalle. L'effet s'est révélé semblable à celui du nettoyage génétique : les marqueurs du vieillissement ont diminué, l'équilibre des cellules progénitrices s'est rétabli et les transcriptomes des cellules souches, c'est-à-dire l'ensemble de leurs gènes actifs, se sont déplacés vers un état jeune. Point capital : le médicament n'a pas provoqué de thrombopénie, autrement dit il n'a pas fait chuter le taux de plaquettes à un niveau dangereux. Chez les souris âgées, après le traitement, le nombre de plaquettes est descendu au niveau des jeunes animaux, sans passer en dessous. Voilà qui lève le principal obstacle à un traitement prolongé.
L'analyse des communications entre cellules a montré que le vieillissement affaiblit les signaux de soutien venus de la niche des cellules souches, mais renforce les signaux inflammatoires. Le traitement restaure en partie l'architecture juvénile des signaux. Autrement dit, l'élimination des cellules vieillissantes agit sur deux fronts à la fois : sur les cellules souches elles-mêmes et sur leur microenvironnement, ce qui amplifie l'effet. On ne savait pas jusqu'ici s'il était possible d'éliminer sans danger les cellules vieillissantes de la moelle osseuse et d'inverser le déclin hématopoïétique lié à l'âge sans abîmer les plaquettes. Désormais, c'est clair : oui, c'est possible, et le 753b est le premier candidat à le faire sans toxicité. À terme, un tel traitement pourrait aider contre l'anémie du sujet âgé, les déficits immunitaires et peut-être la prévention des leucémies myéloïdes.
L'orchestre a retrouvé toute sa puissance. Les musiciens fautifs, une fois écartés, n'étouffent plus les jeunes, et les cellules souches se rappellent leurs partitions. Bien sûr, il s'agit encore de souris, pas d'êtres humains, et la clinique est loin. Mais pour la première fois, nous disposons d'un outil qui ne se contente pas de ralentir le vieillissement du système hématopoïétique : il l'inverse en partie, sans casser l'orchestre lui-même. Et si un jour les médecins pouvaient nettoyer la moelle osseuse des cellules vieillissantes aussi routinièrement qu'un dentiste détartre une dent, la vieillesse cesserait d'être une condamnation pour l'immunité.
Chez les souris âgées, après traitement au 753b, le nombre de plaquettes diminuait jusqu'au niveau des animaux jeunes, mais pas en dessous : le médicament corrigeait donc l'élévation liée à l'âge, sans provoquer de thrombopénie.
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