Le vieillissement s'accompagne d'une accumulation de dommages et de dysfonctionnements cellulaires, parmi lesquels on distingue une perturbation du métabolisme du NAD+ et une augmentation du nombre de cellules sénescentes. Ces deux processus sont étroitement liés : les cellules sénescentes sécrètent des facteurs inflammatoires et peuvent épuiser le NAD+ des tissus. Des travaux antérieurs ont montré que l'expression de la NAMPT augmente dans les cellules vieillissantes, mais son effet sur le métabolisme du NAD+ restait flou. L'étude fait figure de pionnière : presque personne ne travaille sur ce créneau, les voisins les plus proches portent sur l'emploi du plasma dans l'extraction des plantes, la conception de peptides et la mémoire cérébrale. Ici, l'échelle change : non pas des molécules ou des phénomènes isolés, mais une régulation systémique du vieillissement via un nœud métabolique.
Les expériences ont utilisé des fibroblastes humains IMR90, rendus sénescents par irradiation, par l'oncogène HRAS ou par des médicaments de chimiothérapie. Pour évaluer le métabolisme du NAD+, un marquage isotopique a été employé : les cellules ont été nourries avec du nicotinamide deutéré, et sa conversion en NAD+ puis en sens inverse a été suivie. L'activation de la NAMPT a été réalisée avec le composé SBI-0802162, un dérivé du SBI-797812. Chez des souris C57BL/6J d'âges différents (3, 18 et 20 mois), on a mesuré les taux de NAD+ dans les tissus, les changements transcriptomiques, les marqueurs de sénescence et des indicateurs fonctionnels (indice de fragilité, rotarod). La combinaison de l'activateur et du nicotinamide a été ajoutée à la nourriture pendant jusqu'à 12 semaines.
Dans les cellules sénescentes, le taux de NAMPT est élevé, mais la vitesse de synthèse et de consommation du NAD+ est réduite. Cela crée une réserve enzymatique « dormante ». L'activateur SBI-0802162 multipliait par 2,7 le NAD+ dans les cellules sénescentes (contre 1,9 fois dans les cellules prolifératives), perturbait la respiration mitochondriale et réduisait sélectivement la viabilité des cellules vieillissantes, sans affecter les cellules normales. Chez la souris, l'activateur épuisait le nicotinamide sanguin, d'où son association avec du nicotinamide alimentaire. Cette combinaison augmentait le NAD+ dans les muscles et le cœur, réprimait les programmes inflammatoires et interféron liés à l'âge (surtout dans le foie et les muscles) et diminuait le taux du marqueur de sénescence p16Ink4a. Chez les souris âgées, la combinaison ralentissait la progression de la fragilité et préservait la fonction motrice au rotarod, tout en réduisant la masse corporelle et la consommation alimentaire, sans signe de toxicité.
Ce travail montre pour la première fois que les cellules sénescentes possèdent un pool excédentaire mais inutilisé de NAMPT, que l'on peut activer pour détruire sélectivement ces cellules. Contrairement aux travaux voisins, qui étudient des molécules ou des phénomènes isolés, il propose une stratégie systémique combinant métabolisme et thérapie cellulaire du vieillissement. L'association de l'activateur de la NAMPT au nicotinamide surmonte la limitation de substrat et produit un effet plus cohérent dans différents tissus que chaque agent pris séparément.
Le sujet pourrait évoluer vers l'élucidation du mécanisme précis de la mort des cellules sénescentes lors de l'activation de la NAMPT : la dysfonction mitochondriale est-elle la cause ou la conséquence, et quel type de mort cellulaire est impliqué ? Il faudra aussi étudier l'effet de la combinaison sur l'appétit et la masse corporelle, et déterminer les doses optimales pour un usage prolongé. Le développement d'activateurs de la NAMPT plus spécifiques, avec moins d'impact sur le comportement alimentaire, est envisageable.
Les résultats pourraient influencer la gérontologie, la mise au point de sénolytiques et le traitement des maladies liées à l'âge associées à l'inflammation et aux troubles métaboliques.
Il est nécessaire de mener des études à long terme chez la souris avec des groupes séparés pour chaque agent, de mesurer le flux de NAD+ et les métabolites secondaires du nicotinamide, ainsi que d'évaluer la composition corporelle et la dépense énergétique.
Ce travail aborde le problème fondamental de l'hétérogénéité des cellules sénescentes et de leur dépendance métabolique. La découverte d'une réserve enzymatique « dormante » de NAMPT pose la question des autres nœuds métaboliques qui pourraient être vulnérables dans les cellules vieillissantes. Reste aussi à comprendre pourquoi la NAMPT s'accumule sans fonctionner, et comment cela se relie à la rétroaction du NAD+.
Les cellules sénescentes, malgré leur « grand âge », contiennent plus d'enzyme NAMPT que les jeunes, mais l'utilisent moins efficacement : comme une bibliothèque au fonds immense dont la salle de lecture serait fermée.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.