Imaginez une télécommande qui commande le muscle, et à laquelle on retire des boutons au fil des années. D'abord disparaissent les boutons qui gèrent la réponse aux hormones, puis ceux qui déclenchent la récupération après l'effort. Des chercheurs ont étudié des noyaux cellulaires prélevés par biopsie du muscle vaste latéral chez 287 donneurs de 20 à 79 ans, et ils ont vu comment ces boutons s'effacent, au niveau de l'empaquetage de l'ADN.
Dans chaque cellule, l'ADN est enroulé dans une structure compacte appelée chromatine. Les régions de la chromatine peuvent être ouvertes ou fermées, et c'est ce qui détermine quels gènes sont actifs. Les chercheurs ont séquencé l'ARN et la chromatine ouverte dans des noyaux isolés de fibres musculaires, et ils ont découvert qu'avec l'âge, davantage de régions se referment que ne s'ouvrent. Et ce sont surtout des enhancers qui se referment : des régions d'ADN qui renforcent l'activité des gènes sans coder elles-mêmes des protéines. C'est comme si, sur la télécommande, on ne retirait pas les boutons eux-mêmes, mais leurs amplificateurs de signal.
Le phénomène est particulièrement marqué chez les hommes, dans les fibres musculaires rapides de type 2a. Les régions qui se referment contiennent beaucoup de motifs de liaison pour des récepteurs hormonaux : le récepteur des glucocorticoïdes (NR3C1), celui des minéralocorticoïdes (NR3C2) et celui des androgènes (NR3C4). Ces récepteurs ressemblent à des postes de radio qui captent les signaux hormonaux. Si leurs « antennes » sont fermées, le muscle cesse d'entendre les consignes de maintenir sa masse et de récupérer après l'effort. Chez les femmes, on trouvait plus souvent des motifs de facteurs de la famille NFI, ce qui indique un mécanisme un peu différent.
Les changements ont aussi touché la composition cellulaire : avec l'âge, la proportion de noyaux de fibres glycolytiques rapides de type 2x diminuait, tandis que la proportion de noyaux de neurones et de jonctions neuromusculaires augmentait. Cela concorde avec un tableau bien connu : au cours du vieillissement, les fibres rapides se perdent plus vite et l'innervation se dérègle. À ce tableau s'ajoute désormais une couche épigénétique : les interrupteurs des gènes censés réagir aux hormones se referment, et le muscle perd sa sensibilité aux signaux d'entretien.
Auparavant, on ne savait pas quelles régions précises de la chromatine changent d'accessibilité lors du vieillissement musculaire, ni si cela varie selon les types de fibres et le sexe. On voit maintenant que ce sont surtout des enhancers et des régions portant des motifs de récepteurs hormonaux qui se referment, et non les promoteurs des gènes actifs ; chez les hommes, c'est plus prononcé. Ces données pourraient servir de référence pour les recherches sur la sarcopénie et pour la recherche de marqueurs épigénétiques du vieillissement musculaire. Avec l'âge, la télécommande du muscle ne perd pas simplement des boutons : elle perd précisément ceux qui devaient capter les signaux des hormones.
Les régions de chromatine qui se ferment avec l'âge se trouvent le plus souvent loin des gènes (à plus de 5 000 paires de bases du point de départ de la transcription), autrement dit le vieillissement frappe les « pupitres de commande » plutôt que les gènes eux-mêmes.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.