Le muscle squelettique représente environ 40 % de la masse corporelle, et son vieillissement augmente le risque de faiblesse, de chutes et de décès. Les travaux sur les changements transcriptomiques et épigénomiques dans les muscles analysaient soit le tissu entier, en perdant les différences entre types cellulaires, soit portaient sur de petits échantillons. Cette étude fait un peu bande à part : dans l'archive, à côté, on trouve des recherches sur la mécanique moléculaire du collagène, la généalogie des tumeurs et le vieillissement cellulaire, mais presque aucun voisin direct sur l'épigénome musculaire. C'est la première grande vérification des changements de chromatine liés à l'âge dans des types de fibres musculaires isolés, en tenant compte du sexe.
Ils ont utilisé des biopsies congelées du muscle vaste latéral provenant de 287 donneurs (123 femmes, 164 hommes) âgés de 20 à 79 ans. Les noyaux ont été isolés et soumis au séquençage de l'ARN et de la chromatine ouverte (snRNA-seq et snATAC-seq). Le regroupement a révélé 13 types cellulaires. Pour chaque type de fibre (1, 2a, 2x), le lien entre l'expression des gènes et l'accessibilité de la chromatine avec l'âge a été testé à l'aide de modèles linéaires mixtes avec ajustement sur le sexe, l'indice de masse corporelle, la série et d'autres facteurs. En complément, une comparaison a été faite avec l'approche pseudo-bulk DESeq2.
Avec l'âge, la proportion de noyaux de fibres glycolytiques rapides de type 2x diminuait significativement, tandis que la proportion de noyaux de neurones et de jonctions neuromusculaires augmentait. Dans le transcriptome des fibres, des centaines de gènes liés à l'âge ont été identifiés : 216 dans le type 1, 384 dans le type 2a, 344 dans le type 2x. Le sens des changements concordait entre les sexes à 72–81 % et entre les types de fibres à 86–96 %. Dans l'épigénome, on a trouvé plus de régions qui se ferment que de régions qui s'ouvrent (68–72 % des régions associées à l'âge se fermaient). Les régions qui se ferment sont enrichies en enhancers actifs et appauvries en sites actifs de départ de la transcription. Les motifs des facteurs de transcription NR3C1 (récepteur des glucocorticoïdes), NR3C2 et NR3C4 (récepteur des androgènes) étaient les plus enrichis dans la chromatine qui se ferme des fibres masculines de type 2a, alors que chez les femmes, les motifs de la famille NFI étaient plus fréquents. Les motifs CEBPB et ATF4 s'enrichissaient dans les régions qui s'ouvrent des fibres de type 2.
Ce travail se distingue de ses voisins d'archive par son ampleur et son objet : c'est la première étude de l'épigénome lié à l'âge au niveau de noyaux isolés de fibres musculaires avec un tel échantillon. Contrairement aux travaux sur le collagène ou le vieillissement cellulaire, il montre ici que le vieillissement modifie l'accessibilité des éléments régulateurs, et non des régions transcrites elles-mêmes. Cela déplace le regard des gènes vers leurs interrupteurs.
Le sujet pourrait évoluer vers la vérification des liens de cause à effet : la fermeture des régions portant les motifs des récepteurs hormonaux réduit-elle réellement la sensibilité des muscles aux signaux ? Des expériences d'activation de ces récepteurs sur des modèles de vieillissement sont envisageables. Il serait également prometteur d'élargir la tranche d'âge des donneurs pour inclure des personnes plus jeunes et plus âgées.
Les résultats auront un retentissement sur la gérontologie, la médecine du sport et l'endocrinologie, car ils pointent le rôle potentiel de la régulation hormonale dans la perte de masse musculaire liée à l'âge.
L'étape suivante consiste en une vérification fonctionnelle du rôle de NR3C1 et d'autres facteurs dans les cellules musculaires, par exemple par knockdown ou activation en culture. Il importe aussi de comparer les changements épigénomiques dans différents muscles afin de savoir dans quelle mesure les conclusions sont universelles.
Ce travail rejoint un problème non résolu de la biologie musculaire : pourquoi, avec le vieillissement, ce sont surtout les fibres rapides de type 2 qui disparaissent, et quel est le rôle de la dénervation. Il apporte une couche de données épigénomiques qui manquait pour tester les hypothèses sur la baisse de sensibilité aux signaux anaboliques.
Les régions de chromatine qui se ferment avec l'âge se trouvent le plus souvent loin des gènes (à plus de 5 000 paires de bases du point de départ de la transcription), autrement dit le vieillissement frappe les « pupitres de commande » plutôt que les gènes eux-mêmes.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.