Le dysfonctionnement métabolique dans le syndrome de Down est longtemps resté dans l'ombre des problèmes cognitifs et cardiaques, alors que le diabète y est diagnostiqué en moyenne 15 ans plus tôt et que l'obésité y est plusieurs fois plus fréquente. Les travaux sur cultures cellulaires pointaient des défauts mitochondriaux, mais les limites des modèles murins empêchaient de transposer ces conclusions à l'organisme entier : chez l'un (TcMAC21), le métabolisme s'est révélé accéléré, à rebours de la clinique, et chez l'autre (Ts65Dn), des gènes tripliqués parasites, sans rapport avec le chromosome 21, venaient brouiller les cartes. Le nouveau modèle Ts66Yah, obtenu par édition du génome, supprime cette source de confusion et permet pour la première fois d'évaluer proprement la contribution des seuls gènes tripliqués du chromosome 21 au métabolisme systémique. Ce travail s'inscrit dans la lignée des efforts menés depuis des années pour créer des modèles animaux adéquats de la trisomie 21, aux côtés des recherches sur Dp16 et Ts65Dn, mais il s'en distingue en associant pour la première fois un chromosome supplémentaire à ségrégation libre à un contrôle précis de la composition génique.
Les souris Ts66Yah et leurs frères et sœurs euploïdes ont été nourries avec un aliment standard ou un régime riche en graisses (60 % des calories provenant des lipides) pendant 17 à 18 semaines. Le phénotype métabolique a été évalué par calorimétrie indirecte, par des tests de tolérance au glucose, à l'insuline, au pyruvate et aux lipides, ainsi que par l'analyse des lipoprotéines en FPLC. La respiration mitochondriale a été mesurée dans cinq tissus sur un analyseur Seahorse, avec des substrats spécifiques des complexes I, II et IV et de l'ATP synthase. Pour le profilage moléculaire, un séquençage d'ARN en bulk a été réalisé sur six tissus métaboliques, et une métabolomique non ciblée sur le foie et le sérum, sur une plateforme TripleTOF 6600. La fibrose, le stress oxydatif et l'inflammation ont été évalués par l'hydroxyproline, le malondialdéhyde et une analyse multiplex des cytokines. Toutes les expériences incluaient les deux sexes, et la dépense énergétique a été analysée avec ajustement sur la masse maigre par la méthode ANCOVA.
Chez les souris Ts66Yah nourries à l'aliment standard, une intolérance au glucose marquée, une insulinorésistance et une dyslipidémie sont apparues, ces troubles étant plus prononcés chez les femelles que chez les mâles. Dans le tissu adipeux viscéral, la capacité respiratoire maximale des mitochondries a diminué chez les deux sexes, et chez les femelles les marqueurs de fibrose et de lésion hépatique (ALAT) ont en plus augmenté. Dans le sérum, les taux de cytokines pro-inflammatoires IL-2, IL-5 et IL-10 se sont élevés. L'analyse métabolomique a mis en évidence une vaste réorganisation du métabolisme lipidique et des acides biliaires : dans le foie, les taux d'acides biliaires ont chuté, tandis qu'ils ont augmenté dans le sang, ce qui indique une perturbation de la circulation entérohépatique. Sous régime riche en graisses, les différences entre sexes se sont accentuées : chez les femelles, l'intolérance au glucose s'est aggravée et la fonction mitochondriale a chuté dans la graisse brune, le foie et les muscles, alors que chez les mâles, au contraire, la sensibilité à l'insuline s'est paradoxalement améliorée. La comparaison avec le modèle Ts65Dn a montré que la suppression des gènes tripliqués parasites alourdit le phénotype métabolique, et la comparaison avec Dp16 a révélé des différences substantielles dans les transcriptomes, malgré un ensemble de gènes tripliqués presque identique.
Ce travail démontre pour la première fois qu'un modèle murin de la trisomie 21 débarrassé des gènes tripliqués parasites reproduit les principaux troubles métaboliques du syndrome de Down, notamment l'insulinorésistance et la dyslipidémie. Contrairement aux études voisines sur Ts65Dn, où des gènes superflus masquaient une partie des effets, et sur Dp16, qui ne porte pas de chromosome supplémentaire libre, Ts66Yah permet de séparer la contribution de la dose génique de celle de l'aneuploïdie elle-même. Les différences entre sexes observées dans la réponse au régime soulignent la nécessité d'inclure les deux sexes dans les essais précliniques. Le modèle devient une référence pour l'étude des aspects métaboliques du syndrome de Down et la recherche de cibles thérapeutiques.
Les recherches à venir pourront viser à identifier les gènes tripliqués précis responsables des troubles métaboliques, par dissection génétique (par exemple en normalisant la dose de gènes isolés). L'étude du rôle des acides biliaires et du microbiote intestinal dans le dysfonctionnement métabolique est prometteuse, tout comme l'examen de l'effet de l'aneuploïdie sur l'organisation tridimensionnelle du génome dans les tissus métaboliques. La comparaison de Ts66Yah avec des modèles portant l'ensemble complet des gènes tripliqués du chromosome 21 aidera à évaluer dans quelle mesure ce modèle reflète fidèlement le syndrome de Down.
Les résultats influenceront les recherches précliniques sur les complications métaboliques du syndrome de Down et le choix de modèles animaux adéquats pour tester des médicaments. Ils sont également importants pour comprendre les mécanismes généraux de l'aneuploïdie dans l'apparition des maladies métaboliques.
Les prochaines étapes comprennent la normalisation de l'expression de gènes candidats tripliqués isolés (par exemple Dyrk1a, Bach1, Runx1) afin d'identifier les facteurs causaux, et l'évaluation de la fonction des cellules bêta du pancréas chez Ts66Yah.
Ce travail touche directement à un problème non résolu de la biologie du syndrome de Down : quels gènes du chromosome 21, et dans quelle combinaison, provoquent les troubles métaboliques, et quelle contribution apporte le chromosome supplémentaire lui-même, indépendamment de la dose génique. Il aborde aussi la question des différences entre sexes dans la sensibilité au stress métabolique en cas de trisomie.
Chez les souris Ts66Yah nourries à l'aliment standard, les femelles pèsent plus lourd que leurs congénères euploïdes, bien qu'elles mangent et bougent autant, et chez les mâles la température corporelle est plus basse en phase de repos. De plus, sous régime riche en graisses, la sensibilité à l'insuline s'améliore chez les mâles, ce qui paraît paradoxal en pleine obésité.
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