Dans la maison où vit le métabolisme, un intrus fait son apparition. Il ne casse pas les murs et n'emporte pas les meubles, mais il déplace les objets si bien que les itinéraires familiers se brouillent. Chez les personnes atteintes du syndrome de Down, cet intrus, c'est le chromosome 21 en trop, et jusqu'à récemment, il était difficile de comprendre ce qu'il modifiait exactement dans le fonctionnement de l'organisme.
Le modèle murin Ts66Yah a permis de remettre de l'ordre dans cette maison. Contrairement aux modèles précédents, chez lesquels des gènes étrangers se trouvaient tripliqués en même temps que les gènes voulus, on n'a gardé ici que les gènes correspondant au chromosome 21 humain. Les souris recevaient un aliment ordinaire, et au bout de quelques semaines déjà, leur métabolisme du sucre et des graisses s'est déréglé : les cellules répondaient moins bien à l'insuline, et l'équilibre des lipides changeait dans le sang. Chez les femelles, ces dérèglements se sont révélés plus marqués que chez les mâles.
Quand les souris sont passées à un régime riche en graisses, l'écart entre les sexes s'est encore accentué. Chez les femelles, la tolérance au glucose s'est dégradée et l'énergie mitochondriale a chuté dans la graisse brune, le foie et les muscles. Chez les mâles, à l'inverse, la sensibilité à l'insuline s'est paradoxalement améliorée, bien qu'ils aient pris du poids. Un tel contraste souligne que les voies métaboliques de la trisomie ne fonctionnent pas de la même façon selon le sexe.
La comparaison avec d'autres modèles a montré que plus le fond génétique est propre, plus les troubles métaboliques sont lourds. La suppression des gènes tripliqués parasites a rendu le tableau plus clair, et la présence d'un chromosome en trop libre a permis d'évaluer sa contribution propre. Il est apparu que même sans « coupables » précis parmi les gènes, l'aneuploïdie elle-même, c'est-à-dire un nombre anormal de chromosomes, met son désordre dans la maison du métabolisme.
Les chercheurs disposent désormais d'une plateforme sur laquelle chercher des médicaments contre les complications métaboliques du syndrome de Down. Au lieu de deviner lequel des centaines de gènes tripliqués est en cause, on peut rendre tour à tour à chacun sa dose normale et observer ce qui change. L'intrus a enfin droit à un portrait détaillé, et c'est un premier pas pour apprendre à s'entendre avec lui.
Chez les souris Ts66Yah nourries à l'aliment standard, les femelles pèsent plus lourd que leurs congénères euploïdes, bien qu'elles mangent et bougent autant, et chez les mâles la température corporelle est plus basse en phase de repos. De plus, sous régime riche en graisses, la sensibilité à l'insuline s'améliore chez les mâles, ce qui paraît paradoxal en pleine obésité.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.