Une souris âgée reste suspendue à un fil deux fois plus longtemps que ses congénères du même âge, et après une course sur tapis roulant, elle ne s'effondre pas d'épuisement. La différence ne tient ni à l'entraînement ni au régime : on a inhibé chez ces souris une seule molécule, et leurs muscles se sont remis à fonctionner comme dans leur jeunesse. Cette molécule, c'est le microARN-128-3p, une courte chaîne de nucléotides qui éteint des groupes entiers de gènes. Il s'avère qu'elle tient dans une main le vieillissement musculaire, dans l'autre les suites d'un infarctus, et dans une troisième la dystrophie musculaire héréditaire. Éteignez-la, et ces trois maux reculent d'un coup.
Les scientifiques ont administré aux souris des oligonucléotides antisens, des molécules synthétiques qui se collent au miR-128-3p et l'empêchent de fonctionner. Chez les souris âgées (86 semaines, soit environ 60 années humaines), après 16 à 20 semaines de ce traitement, le temps de suspension au fil a augmenté de 66 %, et le temps de course jusqu'à épuisement de 58 %. Par ailleurs, la part de masse musculaire est passée de 81 % à 85 %, tandis que celle de graisse a chuté de 14,5 % à 10,9 %. Mais le plus intéressant s'est produit dans le cœur : après un infarctus, chez les souris ayant reçu le traitement, la fraction d'éjection du ventricule gauche est remontée de 33,6 % à 51,8 % en 28 jours, et la cicatrice a diminué. La même molécule a agi chez des souris modèles de dystrophie de Duchenne : la nécrose des fibres musculaires a reculé, la fibrose a régressé, et le taux de créatine kinase dans le sang, marqueur de la destruction musculaire, a chuté.
Dans tous ces cas, il se produisait la même chose dans les cellules : les mitochondries, ces centrales énergétiques, se remettaient à travailler plus activement, tandis que les programmes inflammatoires et cicatriciels s'éteignaient. L'analyse transcriptomique a montré que les gènes responsables de la respiration cellulaire s'activaient, et que les gènes de l'inflammation se désactivaient. On retrouve le même tableau avec des interventions connues pour prolonger la vie, par exemple la restriction calorique. Il en ressort que le miR-128-3p est un interrupteur général qui, en conditions normales, avec l'âge ou en cas de maladie, atténue les gènes utiles et attise les gènes nuisibles. Retirez cet interrupteur, et la cellule revient à son programme de jeunesse.
Le travail dépasse le cadre de la souris : chez des porcs atteints de dystrophie de Duchenne, l'inhibition du miR-128-3p a amélioré la fonction cardiaque, et le protéome du myocarde s'est partiellement normalisé. Chez l'humain, des variants génétiques dans les locus du miR-128 sont associés à la force de préhension et à la fonction pulmonaire, c'est-à-dire précisément aux paramètres qui se dégradent avec le vieillissement musculaire. Ce n'est pas une coïncidence : le miR-128-1 se situe dans une région du génome ayant subi une forte sélection chez les Européens, et il est lié à l'assimilation du lactose, mais aussi à l'obésité et au diabète. La même variation génétique qui aidait nos ancêtres à survivre à la famine pourrait aujourd'hui accélérer le vieillissement musculaire.
On ne sait pas encore quelles cellules du muscle sont responsables de l'effet : les fibres musculaires, les cellules immunitaires ou les fibroblastes. Le séquençage unicellulaire et une administration spécifique au tissu permettront de démêler les contributions. Il importe aussi de vérifier si l'inhibition du miR-128-3p prolonge la vie, et pas seulement la qualité de celle-ci, et si l'approche fonctionne chez des animaux âgés présentant déjà une pathologie installée. Mais dès aujourd'hui, l'anti-miR-128 pourrait servir de base à un traitement de la sarcopénie, de l'insuffisance cardiaque après infarctus et de la dystrophie musculaire de Duchenne, d'autant plus que la tolérance est bonne chez les primates. La souris âgée suspendue à son fil n'est pas une simple curiosité de laboratoire : elle préfigure un avenir où une seule molécule-interrupteur rend aux muscles leur jeunesse.
Le locus miR-128-1 se trouve dans une région du génome qui a subi l'une des plus fortes sélections chez les Européens : il est associé à l'absorption du lactose, mais aussi à l'obésité et au diabète. La même variation génétique qui aidait les ancêtres à survivre à la famine pourrait aujourd'hui accélérer le vieillissement musculaire.
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