Les troubles vasculaires apparaissent avant l'atrophie cérébrale et le dépôt d'amyloïde dans la maladie d'Alzheimer. L'angiopathie amyloïde cérébrale (dépôt d'amyloïde-β dans les parois des vaisseaux cérébraux) touche 90 % des patients et augmente fortement le risque de démence et d'hémorragies intracérébrales. Ce travail fait figure de pionnier : à côté des recherches sur le cerveau dans la maladie d'Alzheimer, la composante vasculaire et le rôle de mTOR y restent peu étudiés. Des travaux antérieurs ont montré que mTOR médie la dysfonction vasculaire dans d'autres modèles, mais le mécanisme dans l'angiopathie amyloïde cérébrale demeurait obscur.
Les chercheurs ont utilisé des souris Tg2576 (modèle de maladie d'Alzheimer avec d'importants dépôts amyloïdes vasculaires). À partir de l'âge de 4 mois, les animaux ont reçu de la rapamycine (inhibiteur de mTOR) ou un placebo avec leur nourriture. À 18 mois, la microscopie biphotonique in vivo a permis de mesurer l'amyloïde vasculaire et parenchymateux, la réactivité vasculaire à l'acétylcholine et la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique par la fuite de dextrane. Les microhémorragies ont été comptées sur des coupes cérébrales, et l'expression des protéines de jonctions serrées a été évaluée par immunofluorescence. Le couplage neurovasculaire a été mesuré par débitmétrie laser Doppler lors de la stimulation des vibrisses, la contribution de nNOS et de eNOS étant distinguée par l'application séquentielle d'inhibiteurs. La mémoire contextuelle a été testée par un test de conditionnement à la peur.
La rapamycine a réduit de 40,6 % la surface totale des dépôts amyloïdes-β fibrillaires vasculaires et de 28,9 % la densité des dépôts associés aux vaisseaux, sans effet sur les plaques parenchymateuses ni sur la densité vasculaire. La réactivité vasculaire à l'acétylcholine était fortement altérée dans les segments amyloïdes des souris Tg2576 témoins, mais la rapamycine la restaurait presque au niveau des segments sans amyloïde. La perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (fuite de dextrane de 70 kDa) était nettement plus élevée chez les Tg2576 que chez les souris de type sauvage, et la rapamycine la normalisait. Le nombre de microhémorragies était augmenté chez les Tg2576, et la rapamycine le ramenait au niveau des témoins. L'expression de la claudine-5 et de ZO-1 augmentait, tandis que celle de MMP-9 diminuait dans les vaisseaux amyloïdes sous l'effet de la rapamycine. Le couplage neurovasculaire était perturbé chez les Tg2576 (diminution de la réponse du débit sanguin cérébral à la stimulation des vibrisses), mais la rapamycine le restaurait. Le déficit de mémoire contextuelle des Tg2576 était également corrigé par la rapamycine.
Ce travail montre pour la première fois que mTOR contrôle spécifiquement l'accumulation d'amyloïde vasculaire et la dysfonction vasculaire dans un modèle d'angiopathie amyloïde cérébrale, sans toucher aux plaques parenchymateuses. Contrairement aux travaux voisins, qui se concentrent sur la neurodégénérescence générale ou l'amyloïde parenchymateux, il isole la composante vasculaire et démontre qu'on peut la corriger de façon sélective. Cela change la vision des cibles thérapeutiques : la pathologie vasculaire pourrait être un point d'action à part entière pour les inhibiteurs de mTOR.
Le sujet pourrait évoluer vers des essais cliniques d'inhibiteurs de mTOR chez des patients atteints d'angiopathie amyloïde cérébrale. Il importe de déterminer à quel moment commencer le traitement et combien de temps le poursuivre. Il reste aussi à étudier les effets à long terme de l'inhibition de mTOR sur d'autres organes et systèmes, compte tenu des effets indésirables connus de la rapamycine.
Les résultats influenceront le développement de traitements contre la maladie d'Alzheimer et l'angiopathie amyloïde cérébrale, ainsi que la compréhension du rôle de la composante vasculaire dans la neurodégénérescence.
Mener des essais précliniques de la rapamycine sur d'autres modèles d'angiopathie amyloïde cérébrale et évaluer la sécurité d'une utilisation prolongée. Passer ensuite à des études cliniques pilotes chez des patients présentant des signes précoces de pathologie vasculaire.
Ce travail relie la dysfonction vasculaire, l'accumulation d'amyloïde et les troubles cognitifs en un seul mécanisme piloté par mTOR. Cela aide à résoudre une question ancienne : pourquoi les modifications vasculaires précèdent-elles la neurodégénérescence, et peut-on les inverser ?
La rapamycine a été découverte dans un échantillon de sol de l'île de Pâques et utilisée d'abord comme antifongique, avant de devenir célèbre comme gérioprotecteur, capable de prolonger la vie des souris.
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