Les anomalies chromosomiques liées à l'âge dans les cellules sanguines sont connues depuis longtemps, mais leur étude était difficile : les méthodes standard ne détectaient pas les changements touchant seulement une petite fraction des cellules. Ce travail se situe aux côtés des recherches qui associent ces anomalies au risque de cancer du sang et à d'autres maladies, ainsi qu'aux études génétiques sur la perte du chromosome Y. Cependant, pour la plupart des chromosomes, la base génétique restait inconnue. Une nouvelle méthode computationnelle a permis de mesurer précisément même les écarts infimes du nombre de copies de chromosomes à partir des données de séquençage, ouvrant la voie à une analyse à grande échelle.
Les chercheurs ont mis au point une méthode pour nettoyer les données de séquençage du génome entier des bruits techniques, permettant d'estimer la proportion de cellules au nombre anormal de chromosomes avec une précision de 0,1 %. Cette approche a été appliquée aux données de 490 089 participants de UK Biobank et de 350 764 participants de All of Us. Pour chaque chromosome, on calculait l'écart de couverture (nombre de lectures d'ADN) par rapport à la valeur attendue. Ensuite, une recherche d'associations à l'échelle du génome a été menée entre ces écarts et des millions de variants génétiques hérités, et l'héritabilité a été estimée à partir de jumeaux et de fratries.
La perte du chromosome X chez les femmes et du chromosome Y chez les hommes s'est révélée fortement héréditaire : la corrélation chez les jumeaux monozygotes atteignait 0,60–0,62, et l'héritabilité est estimée entre 52 et 62 %. Pour ces traits, 245 et 828 locus génétiques ont été identifiés respectivement. Pour dix types d'aneuploïdies autosomiques (copies supplémentaires ou manquantes d'autres chromosomes), 173 nouveaux locus ont été découverts. Les découvertes clés incluent des variants dans les gènes du kinétochore et du centromère, qui affectent différemment les chromosomes, ainsi que les régions répétées ICCE et DXZ4 sur le chromosome X, dont la longueur modifie le risque de perte du X de plusieurs fois. La randomisation mendélienne n'a pas confirmé de lien de cause à effet entre la perte des chromosomes sexuels et la plupart des maladies, à l'exception d'une faible association avec le cancer de la prostate.
Ce travail montre pour la première fois que l'architecture génétique des différentes aneuploïdies chromosomiques dans le sang diffère sensiblement. Contrairement aux études précédentes qui se concentraient sur des chromosomes isolés ou utilisaient des méthodes moins sensibles, une approche unifiée a été appliquée ici à tous les chromosomes, fournissant des estimations quantitatives. Cela permet de comparer les mécanismes d'instabilité des différents chromosomes et d'identifier des vulnérabilités spécifiques, par exemple liées aux séquences centromériques. Les résultats remettent également en question l'opinion répandue selon laquelle la perte du chromosome Y aurait un fort impact sur la santé.
Les recherches futures pourraient viser à élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents aux associations découvertes, en particulier pour les haplotypes centromériques et les régions répétées. Des assemblages plus précis des régions centromériques et des approches pangénomiques seront nécessaires. Il est également important d'étudier comment ces effets génétiques se manifestent dans différents types de cellules sanguines et dans d'autres tissus, et s'ils peuvent influencer le risque de cancer ou les erreurs de méiose.
Les résultats auront un impact sur la génétique du vieillissement, l'oncologie et la génomique des populations, ainsi que sur l'interprétation des observations cliniques concernant les anomalies chromosomiques en mosaïque.
La prochaine étape consistera à caractériser fonctionnellement les variants identifiés, en particulier dans les gènes du kinétochore et les répétitions centromériques, à l'aide de modèles cellulaires et d'édition du génome.
Ce travail est directement lié aux questions non résolues de savoir pourquoi différents chromosomes ont une propension variable à une mauvaise ségrégation lors de la division cellulaire et comment les variants héréditaires dans les centromères et les kinétochores influencent la stabilité du génome. Il s'agit d'un problème clé de la biologie cellulaire et de la génétique, important pour comprendre les maladies liées à l'âge et le cancer.
L'un des variants structurels découverts, un chromosome hybride 13/22, est apparu à la suite d'une recombinaison rare entre centromères et se rencontre chez environ une personne sur 30 d'origine sud-européenne.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.