Прогерия Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое генетическое заболевание, при котором дети стареют в ускоренном темпе из-за мутации в гене LMNA и накопления дефектного белка прогерина. Белок p53 — центральный регулятор клеточного старения и защиты от опухолей, но его избыточная активность ускоряет старение. Предыдущие работы на культурах клеток показали, что изоформа Δ133p53α, не имеющая первых 132 аминокислот, действует как доминантно-негативный ингибитор p53: она подавляет гены клеточного старения (например, p21), но сохраняет активность генов репарации ДНК. Однако было неясно, работает ли этот механизм в целом организме. Работа стоит на отшибе от соседних исследований: рядом лежат работы по старению клеток, раку простаты и тёмной энергии, но прямых предшественников по Δ133p53α in vivo нет.
Исследователи создали трансгенных мышей с аллелем CAG-LSL-Δ133p53α в локусе ROSA26, который активируется Cre-рекомбиназой после инъекции тамоксифена. Этих мышей скрестили с моделью прогерии LmnaG609G, несущей человеческую мутацию. Экспрессию Δ133p53α индуцировали в возрасте 5–6 недель. Затем сравнивали четыре группы мышей: с индуцированной экспрессией Δ133p53α (группа 1), без индукции (группа 2), с Cre, но без трансгена (группа 3) и без обоих (группа 4). Оценивали клеточное старение (p21, p16, SA-β-gal), повреждения ДНК (γ-H2AX), воспаление (IL-6), гистологию аорты и кожи, кифоз по КТ, продолжительность жизни и транскриптом сердца и почек методом RNA-seq. Также анализировали данные GTEx по экспрессии Δ133p53α и CDKN1A в коже человека.
У мышей с прогерией экспрессия Δ133p53α снизила уровни p21Waf1/Cip1, p16Ink4a и γ-H2AX в аорте, коже и скелетных мышцах, уменьшила сывороточный IL-6 до уровня дикого типа. В аорте восстановилось количество гладкомышечных клеток и толщина медии, в коже — толщина дермы и экспрессия Sox9 в волосяных фолликулах. Медианная продолжительность жизни выросла с 349 до 387 дней (прирост 11%, P=0.0379) по сравнению с группой 3 и с 358 до 387 дней (P=0.0312) по сравнению с группой 4. Кифоз развивался реже и позже. RNA-seq выявил подавление пути p53 и воспалительных путей, активацию окислительного фосфорилирования в сердце и почках, а также гликолиза в почках. У мышей дикого типа в возрасте 26–28 месяцев Δ133p53α увеличила число гладкомышечных клеток в аорте и толщину дермального белого жира, снизила IL-6. У людей в коже уровень Δ133p53α снижается с возрастом, а CDKN1A растёт; между ними обратная корреляция.
Работа впервые доказывает, что Δ133p53α работает in vivo: замедляет старение и продлевает жизнь без повышения риска опухолей. В отличие от соседних исследований, которые изучали клеточное старение in vitro или отдельные аспекты прогерии, здесь получен системный эффект на уровне целого организма. Это подтверждает гипотезу о том, что избирательное ингибирование p53-зависимого старения может быть безопасной стратегией против возрастных заболеваний. Кроме того, показано, что Δ133p53α действует независимо от уровня прогерина, что открывает путь к комбинированной терапии с препаратами, нацеленными на сам прогерин.
Тема может развиваться в сторону фармакологической активации Δ133p53α: уже найдены два соединения, повышающие его уровень в клетках человека. Возможна оптимизация протокола индукции (более ранняя или тканеспецифичная) для усиления эффекта. Также перспективно изучение Δ133p53α на других моделях возрастных болезней, таких как нейродегенерация или идиопатический лёгочный фиброз.
Результаты могут повлиять на разработку терапии прогерии и, в перспективе, на стратегии замедления естественного старения у людей. Они также дают новый инструмент для исследований клеточного старения и роли p53 в ageing.
Следующие шаги включают оптимизацию сроков и способов индукции Δ133p53α, проверку эффекта на гомозиготной модели прогерии, а также разработку фармакологических активаторов этой изоформы для доклинических испытаний.
Работа связывается с ключевой проблемой геронтологии: как разделить полезные и вредные функции p53. Показано, что частичное и избирательное ингибирование p53 через его природную изоформу может замедлить старение без канцерогенеза, что ранее считалось труднодостижимым. Это также затрагивает вопрос о том, какие именно downstream-мишени p53 отвечают за старение, и открывает путь к более тонкой модуляции пути p53.
Δ133p53α получила своё название потому, что начинается с 133-го аминокислотного остатка p53, а буква Δ (дельта) означает делецию первых 132 аминокислот. Эта изоформа естественно присутствует в клетках человека, и её уровень падает с возрастом.
В романе Олдоса Хаксли «О дивный новый мир» люди стареют медленнее благодаря генетическим манипуляциям. Работа с Δ133p53α — шаг в том же направлении, но без антиутопического подтекста: цель не бессмертие, а продление здоровой жизни.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.