В переполненном поезде одни пассажиры едут молча, а другие пробиваются к выходу. Так и в крови: с возрастом появляются клетки с мутациями, и большинство этих мутаций нейтральны — они просто «едут» вместе с клеткой при каждом делении. Такие нейтральные мутации называют пассажирскими. У одних людей их накапливается больше, у других меньше, и это повышает риск рака крови и болезней сердца. Учёные решили выяснить, почему так происходит.
Они взяли кровь 791 067 человек из двух больших биобанков и подсчитали у каждого груз пассажирских мутаций — сколько нейтральных изменений накопилось в клетках крови. Потом сравнили этот груз с миллионами наследственных вариантов в ДНК. Оказалось, что 81 участок генома влияет на скорость накопления мутаций. 39 из них уже знали, а 42 нашли впервые. Среди новых — ген MBD2, который работает как читатель: он читает химические метки на ДНК, которые управляют активностью генов. Если другой ген DNMT3A эти метки пишет, а TET2 стирает, то MBD2 их интерпретирует. Вредные варианты в MBD2 ускоряют накопление мутаций.
Теперь ясно: почему одни люди накапливают мутантные клетки быстрее, зависит от генов, которые мы получили от родителей. Это знание уже можно использовать, чтобы оценивать риск рака крови по обычному анализу крови. А ещё учёные заметили, что в разных регионах груз мутаций разный, и это не объясняется доходом или качеством воздуха. Значит, есть какие-то неизвестные факторы окружающей среды, которые тоже влияют на старение крови.
Ген MBD2, найденный в этой работе, кодирует белок, который читает метильные метки на ДНК. Если DNMT3A — это писатель, а TET2 — ластик, то MBD2 — читатель, который интерпретирует написанное. Вредные варианты в этом «читателе» повышают груз мутаций так же, как соматические мутации в «писателе» или «ластике».
Идея о том, что нейтральные «пассажирские» мутации могут служить часами, отсчитывающими возраст клона, перекликается с концепцией молекулярных часов из романа Грега Игана «Город перестановок», где возраст клеток определяется накоплением случайных изменений.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.