La progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad genética rara en la que los niños envejecen a un ritmo acelerado debido a una mutación en el gen LMNA y a la acumulación de la proteína defectuosa progerina. La proteína p53 es el regulador central del envejecimiento celular y de la protección contra tumores, pero su actividad excesiva acelera el envejecimiento. Trabajos anteriores en cultivos celulares mostraron que la isoforma Δ133p53α, a la que le faltan los primeros 132 aminoácidos, actúa como un inhibidor dominante-negativo de p53: suprime los genes del envejecimiento celular (por ejemplo, p21), pero mantiene la actividad de los genes de reparación del ADN. Sin embargo, no estaba claro si este mecanismo funciona en el organismo completo. El trabajo está apartado de las investigaciones vecinas: cerca quedan trabajos sobre el envejecimiento celular, el cáncer de próstata y la energía oscura, pero no hay predecesores directos sobre Δ133p53α in vivo.
Los investigadores crearon ratones transgénicos con el alelo CAG-LSL-Δ133p53α en el locus ROSA26, que se activa mediante la recombinasa Cre tras la inyección de tamoxifeno. Estos ratones se cruzaron con el modelo de progeria LmnaG609G, que porta la mutación humana. La expresión de Δ133p53α se indujo a las 5–6 semanas de edad. Después se compararon cuatro grupos de ratones: con expresión inducida de Δ133p53α (grupo 1), sin inducción (grupo 2), con Cre pero sin el transgén (grupo 3) y sin ninguno de los dos (grupo 4). Se evaluaron el envejecimiento celular (p21, p16, SA-β-gal), los daños en el ADN (γ-H2AX), la inflamación (IL-6), la histología de la aorta y la piel, la cifosis por tomografía computarizada, la esperanza de vida y el transcriptoma del corazón y los riñones mediante RNA-seq. También se analizaron los datos de GTEx sobre la expresión de Δ133p53α y CDKN1A en la piel humana.
En los ratones con progeria, la expresión de Δ133p53α redujo los niveles de p21Waf1/Cip1, p16Ink4a y γ-H2AX en la aorta, la piel y los músculos esqueléticos, y disminuyó la IL-6 sérica hasta el nivel del tipo silvestre. En la aorta se restauró el número de células musculares lisas y el grosor de la media; en la piel, el grosor de la dermis y la expresión de Sox9 en los folículos pilosos. La mediana de la esperanza de vida aumentó de 349 a 387 días (un incremento del 11%, P=0.0379) en comparación con el grupo 3, y de 358 a 387 días (P=0.0312) en comparación con el grupo 4. La cifosis se desarrolló con menos frecuencia y más tarde. El RNA-seq reveló la supresión de la vía de p53 y de las vías inflamatorias, la activación de la fosforilación oxidativa en el corazón y los riñones, así como de la glucólisis en los riñones. En ratones de tipo silvestre de 26–28 meses de edad, Δ133p53α aumentó el número de células musculares lisas en la aorta y el grosor de la grasa blanca dérmica, y redujo la IL-6. En las personas, el nivel de Δ133p53α en la piel disminuye con la edad, mientras que el de CDKN1A aumenta; entre ambos existe una correlación inversa.
El trabajo demuestra por primera vez que Δ133p53α funciona in vivo: ralentiza el envejecimiento y prolonga la vida sin aumentar el riesgo de tumores. A diferencia de las investigaciones vecinas, que estudiaban el envejecimiento celular in vitro o aspectos concretos de la progeria, aquí se ha obtenido un efecto sistémico a nivel de todo el organismo. Esto confirma la hipótesis de que la inhibición selectiva del envejecimiento dependiente de p53 puede ser una estrategia segura contra las enfermedades relacionadas con la edad. Además, se ha demostrado que Δ133p53α actúa independientemente del nivel de progerina, lo que abre el camino a una terapia combinada con fármacos dirigidos a la propia progerina.
El tema puede desarrollarse hacia la activación farmacológica de Δ133p53α: ya se han encontrado dos compuestos que elevan su nivel en células humanas. Es posible optimizar el protocolo de inducción (más temprana o específica de tejido) para potenciar el efecto. También es prometedor estudiar Δ133p53α en otros modelos de enfermedades relacionadas con la edad, como la neurodegeneración o la fibrosis pulmonar idiopática.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de terapias para la progeria y, en perspectiva, en las estrategias para frenar el envejecimiento natural en las personas. También ofrecen una nueva herramienta para investigar el envejecimiento celular y el papel de p53 en el ageing.
Los próximos pasos incluyen optimizar los plazos y las formas de inducción de Δ133p53α, comprobar el efecto en el modelo homocigoto de progeria, así como desarrollar activadores farmacológicos de esta isoforma para ensayos preclínicos.
El trabajo se conecta con un problema clave de la gerontología: cómo separar las funciones beneficiosas y perjudiciales de p53. Se demuestra que la inhibición parcial y selectiva de p53 a través de su isoforma natural puede ralentizar el envejecimiento sin carcinogénesis, algo que antes se consideraba difícil de lograr. También aborda la cuestión de qué dianas downstream de p53 son exactamente las responsables del envejecimiento, y abre el camino a una modulación más fina de la vía de p53.
Δ133p53α recibió su nombre porque comienza en el residuo de aminoácido 133 de p53, y la letra Δ (delta) significa la deleción de los primeros 132 aminoácidos. Esta isoforma está presente de forma natural en las células humanas, y su nivel desciende con la edad.
En la novela de Aldous Huxley «Un mundo feliz», las personas envejecen más despacio gracias a manipulaciones genéticas. El trabajo con Δ133p53α es un paso en la misma dirección, pero sin el trasfondo distópico: el objetivo no es la inmortalidad, sino prolongar la vida saludable.
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