El envejecimiento celular (senescencia) contribuye a las enfermedades asociadas a la edad, y eliminarlo prolonga la vida de los ratones. La reprogramación parcial ya había mostrado un efecto rejuvenecedor, pero no estaba claro si actúa directamente sobre las células senescentes. El trabajo se sitúa junto a las investigaciones sobre rejuvenecimiento epigenético y sobre los vínculos entre envejecimiento y plasticidad celular, aunque por primera vez comprueba de forma sistemática cómo cambia exactamente la reprogramación el fenotipo de la senescencia.
Se llevaron fibroblastos embrionarios de ratón hasta la senescencia de tres maneras: con irradiación, con la activación del oncogén HrasV12 o con el fármaco nutlin-3. Después, durante seis días, se activaron tres veces durante 48 horas los factores de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) mediante un sistema inducible por doxiciclina, o bien se añadió un cóctel químico de tranilcipromina y RepSox. Se evaluaron el transcriptoma, el secretoma, las mitocondrias y la sensibilidad apoptótica mediante perfilado BH3. En los experimentos in vivo, a ratones viejos de 29 meses se les administró el cóctel y se examinaron la conducta, los marcadores de envejecimiento en tejidos y sangre.
Ambas intervenciones desplazaron el transcriptoma de las células senescentes hacia el de las jóvenes, pero no restauraron la proliferación ni redujeron la actividad de la beta-galactosidasa asociada al envejecimiento. Al mismo tiempo, cayó en picado la expresión y la secreción de los factores inflamatorios del SASP: las interleucinas 6 y 1b, Ccl2, Timp1 y otras. El secretoma de las células tratadas perdía la capacidad de provocar senescencia paracrina, atraer macrófagos y potenciar la reprogramación de las células vecinas. Las mitocondrias volvían a la normalidad: disminuía la masa excesiva, se restauraban el potencial de membrana y la producción de ATP, y bajaba el nivel de especies reactivas de oxígeno. La disposición apoptótica, medida por la retención del citocromo c, regresaba al nivel de las células jóvenes. En los ratones viejos, el cóctel mejoró los resultados en las pruebas de coordinación, fuerza y memoria, redujo la expresión de genes proinflamatorios en hígado y riñones y el nivel de factores del SASP en el suero, sin disminuir el número de células senescentes.
El trabajo muestra que la reprogramación parcial actúa como un senomórfico: debilita las funciones dañinas de las células senescentes sin matarlas ni anular la detención de la división. A diferencia de estudios cercanos, en los que el efecto se evaluaba a menudo con relojes epigenéticos o marcadores aislados, aquí por primera vez se desglosan de forma sistemática los mecanismos celulares: mitocondrias, SASP, apoptosis. El cóctel químico resultó más selectivo que los factores genéticos: suprimía la deriva mesenquimal y la señalización de TGF-beta sin borrar la identidad somática.
La reprogramación parcial química puede convertirse en la base de una terapia para las enfermedades de la edad, si se logra confirmar su seguridad en plazos más largos y en otros modelos. Queda abierta la pregunta de qué componentes del cóctel son responsables del efecto: la tranilcipromina inhibe las monoaminooxidasas de la membrana externa de las mitocondrias, lo que por sí solo puede mejorar su función, y el RepSox bloquea directamente el receptor de TGF-beta. Separar estas contribuciones ayudará a crear fármacos más precisos.
Los resultados son importantes para la gerontología, la medicina regenerativa y la oncología, porque muestran cómo manejar el fenotipo secretor de las células senescentes sin riesgo de transformación tumoral.
Conviene comprobar los efectos a largo plazo del cóctel en ratones con patologías asociadas a la edad, y también averiguar si actúa sobre las células senescentes humanas in vivo.
El trabajo aborda directamente la cuestión no resuelta de si es posible separar los lados dañinos del envejecimiento celular de la detención protectora de la división. También vincula el envejecimiento con la disfunción mitocondrial y la deriva mesenquimal, y propone dianas concretas para la intervención.
Las células senescentes no se limitan a envejecer pasivamente: liberan activamente decenas de moléculas inflamatorias, y ese «fenotipo secretor» puede acelerar el envejecimiento de las células sanas vecinas. En este trabajo, el secretoma de las células tratadas perdía la capacidad de atraer macrófagos y de provocar envejecimiento en las vecinas, aunque las propias células seguían siendo viejas según los marcadores clásicos.
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