El envejecimiento viene acompañado de fallos en el metabolismo energético: las células detectan peor los nutrientes, las mitocondrias funcionan con menos eficiencia y los ritmos diarios de uso de macronutrientes se difuminan. La AMPK, o proteína quinasa activada por AMP, actúa como regulador central del metabolismo: se enciende cuando a la célula le falta energía y pone en marcha procesos que ahorran recursos. La restricción calórica y algunas intervenciones geroprotectoras activan AMPK, y en los mutantes longevos de gusanos y moscas esta vía suele estar reforzada. Sin embargo, los activadores farmacológicos directos y específicos de AMPK apenas se han estudiado en el contexto del envejecimiento. MK-8722 es un activador potente y altamente específico de todas las isoformas de AMPK, que ha mostrado beneficios en modelos de enfermedades metabólicas, pero su influencia sobre la duración de la vida y el envejecimiento saludable seguía siendo desconocida.
El estudio se realizó en dos modelos: nematodos Caenorhabditis elegans y ratones de la cepa C57BL/6JRj. Los gusanos de tipo salvaje y los mutantes del gen csb-1 (modelo de progeria de Cockayne) recibieron MK-8722 en concentración de 70 µM desde la etapa larvaria tardía L4, con traslado a placas frescas con el fármaco en el día 5 y el día 10. La duración de la vida se evaluó manualmente por la supervivencia y también de forma automática por la movilidad en escáneres. Para comprobar la especificidad se usaron gusanos con knockout de AMPK (aak-2) y con una forma del enzima permanentemente activa. A los ratones de 18 meses de edad se les dio alimento purificado con MK-8722 en dosis de 50 ppm (unos 4 mg/kg al día) durante 6 meses. En los animales se midieron la masa corporal, la composición corporal (EchoMRI), el consumo de alimento, el gasto energético, el cociente respiratorio, el nivel de glucosa, las enzimas hepáticas y el índice de fragilidad. Tras la eutanasia se realizó un análisis metabolómico del hígado y los riñones, así como secuenciación de ARN del hígado.
En los gusanos de tipo salvaje y en los mutantes csb-1(ok2335), el tratamiento con MK-8722 prolongó la vida aproximadamente un 13%. El efecto desaparecía en los gusanos sin AMPK y en los gusanos con el enzima permanentemente activo, lo que confirma que actúa precisamente a través de AMPK. El fármaco no afectó a la fecundidad diaria ni total, ni en la autofecundación ni en el apareamiento. El análisis automático mostró que MK-8722 retrasaba la edad a la que moría el 25% de los gusanos y aumentaba el periodo de alta movilidad. En los ratones que recibieron MK-8722, a lo largo de 6 meses crecieron menos la masa corporal y el porcentaje de grasa, y el efecto fue más fuerte en las hembras. En las hembras tratadas con el fármaco, el consumo de alimento bajó alrededor de un 8%. El nivel de glucosa en ayunas de los ratones con MK-8722 no disminuyó con la edad, a diferencia del control. El cociente respiratorio en la fase oscura fue mayor, lo que indica una mejor conservación del ritmo circadiano del metabolismo. En el suero bajaron los ácidos grasos libres y los marcadores de daño hepático (AST y ALT). En los riñones y el hígado aumentaron los niveles de ATP, creatina fosfato y hexosas fosfato, así como de ácidos biliares, incluido el litocólico. El transcriptoma del hígado mostró un refuerzo de los genes de biosíntesis de esteroides y una atenuación de la señalización inflamatoria de interferón.
El trabajo muestra por primera vez que un activador farmacológico directo de AMPK puede prolongar la vida y mejorar la salud en modelos de envejecimiento normal. Esto respalda la idea de que AMPK es una diana clave para las intervenciones geroprotectoras. La relación entre la activación de AMPK y el aumento del nivel de ácido litocólico sugiere una regulación bidireccional: el ácido litocólico activa AMPK y AMPK, a su vez, refuerza la síntesis de ácidos biliares. Esto puede formar parte de un mecanismo común por el que la restricción calórica y los activadores farmacológicos de AMPK frenan el envejecimiento.
Una dirección prometedora será estudiar los efectos a largo plazo de MK-8722 sobre la duración de la vida de los ratones, sobre todo teniendo en cuenta la hipertrofia cardíaca y renal observada. Es importante averiguar si estos cambios son patológicos o reversibles, como sugieren los datos sobre su parecido con el «corazón de atleta». También conviene comprobar la acción de MK-8722 en modelos de progeria de Cockayne con fenotipos inducidos por UV, que están más cerca de la enfermedad humana. Entender el papel de los ácidos biliares, en especial el litocólico, en la geroprotección puede llevar a nuevas estrategias combinadas.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de fármacos contra los trastornos metabólicos asociados a la edad y, quizá, en los ensayos clínicos de activadores de AMPK. Para la gerontología, es un paso hacia la reproducción farmacológica de los efectos de la restricción calórica.
Los próximos pasos incluyen medir la duración de la vida de los ratones que recibieron MK-8722 y evaluar la reversibilidad de la hipertrofia cardíaca y renal. También es necesario comprobar los efectos del fármaco en gusanos csb-1 irradiados con UV y en modelos murinos del síndrome de Cockayne.
En gerontología sigue abierta la pregunta de si se pueden reproducir farmacológicamente los efectos geroprotectores de la restricción calórica sin efectos secundarios. Este trabajo vincula la activación de AMPK con el aumento del nivel de ácido litocólico, un mediador conocido de la restricción calórica, y muestra que esa estrategia puede mejorar la salud sin un daño evidente para la función reproductiva. Un problema no resuelto sigue siendo la seguridad a largo plazo de los activadores de AMPK debido a la hipertrofia cardíaca y renal.
El ácido litocólico, cuyo nivel aumentaba en los ratones tratados con MK-8722, ha sido reconocido recientemente como un potente geroprotector: su administración a ratones viejos reproducía muchos de los efectos de la restricción calórica y prolongaba la vida.
En la novela de Peter Watts «Visión ciega», los vampiros tienen un metabolismo supereficiente que les permite sobrevivir con recursos mínimos. La activación de AMPK, como en este trabajo, es un paso hacia una economía metabólica parecida, aunque sin genes de vampiro.
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