El envejecimiento es el principal factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, oncológicas y neurodegenerativas. El síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) sirve como modelo de envejecimiento acelerado: una mutación en el gen LMNA da lugar a la síntesis de una laminina A truncada, la progerina, que se acumula en la membrana nuclear y altera el funcionamiento de la célula. En el envejecimiento fisiológico también se detectan niveles bajos de progerina en distintos tejidos, lo que vincula esta enfermedad rara con el envejecimiento normal. Entender los mecanismos del envejecimiento inducido por la progerina puede abrir caminos para combatir las patologías asociadas a la edad.
Los investigadores hicieron un cribado de 704 cinasas mediante interferencia de ARN en un modelo celular inducible de progeria (fibroblastos con progerina-GFP). La cinasa seleccionada, LRRK2, se inhibió además con shRNA en fibroblastos primarios de pacientes con HGPS y de donantes mayores (82–84 años). Los efectos se evaluaron con marcadores de envejecimiento celular: niveles de laminina B1, heterocromatina (HP1α, H3K27me3, H3K9me3) y daño en el ADN (γH2AX). La influencia sobre el transporte de proteínas se estudió con el análisis RUSH (seguimiento del movimiento de un reportero desde el RE hacia el aparato de Golgi), y la endocitosis, mediante la captación de Dil-LDL. A nivel del organismo, el silenciamiento del homólogo lrk-1 se probó en el nematodo C. elegans.
El silenciamiento de LRRK2 reducía el nivel de progerina y restauraba parcialmente la laminina B1, LAP2α, HP1α y H3K27me3, además de disminuir los focos de γH2AX en las células con progerina. En los fibroblastos primarios de pacientes con HGPS se observaron los mismos cambios en las tres líneas. La sobreexpresión del activador de LRRK2 Rab29 aceleraba el envejecimiento, mientras que la sobreexpresión de la fosfatasa PPM1H, que contrarresta a LRRK2, rescataba el fenotipo. La progerina retrasaba el transporte del RE al Golgi (análisis RUSH) y alteraba la endocitosis. En los gusanos, el silenciamiento de lrk-1 prolongaba la vida y mejoraba la movilidad en la vejez, pese a la deformación de los núcleos.
LRRK2 conecta la alteración del transporte de membrana con el envejecimiento celular. Su hiperactividad, conocida en el párkinson, resulta dañina tanto en la progeria como en el envejecimiento fisiológico. Esto apunta a un mecanismo común de degradación asociada a la edad, en el que un fallo de la logística intracelular conduce a la acumulación de daños. Dado que los inhibidores de LRRK2 ya están en ensayos clínicos para el párkinson, su potencial para la geroprotección podría comprobarse con relativa rapidez.
Las próximas investigaciones deberán aclarar qué Rab-GTPasas concretas, sustratos de LRRK2, median su acción proenvejecimiento. Es importante comprobar hasta qué punto la inhibición farmacológica de LRRK2 (y no solo el silenciamiento genético) frenará el envejecimiento en modelos animales. Queda abierta la cuestión del grado seguro de inhibición de LRRK2, teniendo en cuenta su papel en el transporte normal y los posibles efectos secundarios.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de terapias para la progeria y las enfermedades asociadas a la edad, sobre todo las neurodegenerativas. También amplían la comprensión del papel del transporte intracelular en el envejecimiento.
Comprobar el efecto de los inhibidores de la cinasa LRRK2 (por ejemplo, MLi-2) en modelos celulares y animales de progeria. Determinar qué proteínas Rab son críticas para la acción proenvejecimiento de LRRK2.
Para la gerontología sigue sin resolverse la cuestión de un mecanismo único que conecte los distintos rasgos del envejecimiento. Este trabajo muestra que la disfunción del transporte intracelular puede ser un nodo común que une defectos nucleares, metabólicos y de proteostasis. Esto concuerda con la idea del «colapso del transporte» como uno de los pilares del envejecimiento.
La progerina se diferencia de la laminina A normal por la ausencia de solo 50 aminoácidos, pero basta para que la proteína se «pegue» para siempre a la membrana nuclear y desencadene la cascada del envejecimiento.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.